生化学・分子生物学

分子生体情報学

細胞間接着装置タイトジャンクションの創り出す高次生体機能を理解するシステム細胞生物学
  • 世界に先駆けてタイトジャンクション(TJ)構築分子の発掘
  • ノックアウト(KO)マウス・細胞 や 分子を対象とした生体バリア構築の解析
  • クローディンの構造情報にもとづく分子レベルでのバリア機能原理と操作法の検討
  • タイトジャンクション(TJ)アピカル複合体の機能と構造の解析
  • 先進的イメージングによるTJや細胞内構造の動的解析
教授 月田早智子
生化学・分子生物学講座 分子生体情報学
当研究室の源流は、修士課程病理として発足しており、初代が岸本忠三先生、二代目が多田道彦先生、三代目が下村伊一郎先生(内分泌代謝内科)で、現在に至っております。

「視て考えて科学する」 ミクロとマクロの視点から上皮バリア・細胞シート・生体システムの理解と操作を目指す

上皮細胞は、生体内で大多数を占め、各臓器で多様な機能を有することが知られています。こうした多様性をもつ上皮細胞に共通する最大のミッションは、細胞シートを形成し生体内に機能的・構造的に異なる様々なコンパートメントを構築することです。コンパートメントの構築過程において、上皮細胞シートは生体にとって望ましい環境を創り出す細胞間バリアを獲得する必要があり、そのためにはタイトジャンクション(TJ)の形成が必須であることが知られています。当研究室の行っているTJ研究は、細胞内・細胞間に生まれる構造的秩序が、生体組織としての機能的秩序にどのようにつながるかを検証するアプローチであるといえます。

タイトジャンクション(TJ) 研究は、TJやそれに付随する構造体の単離法の開拓に端を発します[1]。この方法で得られた画分から、TJ構築に重要な役割を果たすClaudin、Occludin、Tricellulin、ZO1[2,3]に加え、アピカル膜を裏打ちするERMファミリー、中心体の構成因子Odf2 [4-7]など多くのタンパク質を見出し、研究を広げてきました。この中にはタンパク質名やファミリー名を新たに提唱したものも多く、生体にとって必要不可欠なTJ研究を本研究室が世界に先駆けて牽引してきたことを示す成果であると考えています。

当研究室では、上記の単離法によって得られたタンパク質を中心として、KOマウスや培養細胞を用いた実験を進めてきました。当初は物を通さないバリア分子として同定されたクローディンも、研究の過程で特定の物質を通すチャネルのように機能することが明らかになり、生体における重要性が再確認されています[8,9]。またごく最近、クローディンの詳細な構造が明らかになり[10,11]、これまでの知見にこの情報を加えることで、TJの構造と機能の更なる理解や、バリア機能の制御など新たな研究展開が期待されます。

さらに、TJから派生するプロジェクトとして、「TJアピカル複合体」の解析を進めています。当研究室では、気管上皮多繊毛細胞において、TJに付随し組織機能を制御する細胞骨格ネットワークを新たに見出しました[6,11,12]。これらは培養上皮細胞などの他の系においても確認され、TJを中心とした機能的複合体「TJアピカル複合体」というシステムとしてその機能と構造の検討を行っています[13]。システムとしてのTJアピカル複合体の理解のため、先進的なイメージング技術を応用したライブイメージングシステムの構築を進めています。生体組織を高分解能・長時間観察可能な本システムはTJアピカル複合体の動的性質を明らかにするだけでなく、静的なものとして捉えられることの多い細胞間バリアについても新たな知見を与える可能性を感じています。

【文献】

1.Tsukita S, Tsukita S. J.Cell Biol. 108(1):31-41, 1989.
2.Ikenouchi et al. J.Cell Biol. 171:939-45, 2005.
3.Umeda et al. Cell 26:741-54, 2006.
4.Tsukita et al. J.Cell Biol. 126(2):391-401,1994.
5.Ishikawa et al. Nat.Cell Biol. 7(5):517-24, 2005.
6.Kunimoto et al. Cell 148(1-2):189-200, 2012.
7.Nojima et al. Nat. Cell Biol. 10(8):971-8, 2008.
8.Hayashi et al. Gastroenterology 142(2):292-304, 2012.
9.Matsumoto et al. Gastroenterology 147(5):1134-45, 2014.
10.Suzuki et al. Science 344(6181):304-7, 2014.
11.Saitoh et al. Science 347(6223):775-8, 2015.
12.Yano et al. J.Cell Biol. 203(4):605-14, 2013.
13.Tateishi et al.Sci. Rep. 7:43783, 2017.
14.Herawati et al. J.Cell Biol. 214(5):571-86, 2016.