病理学

幹細胞病理学

エピジェネティクスから迫る“いろんな細胞はどうやってできてくるのだろうか"学
  • 受精、発生、生殖細胞発生という世代を越えて回り続ける生殖サイクルはどのような機構で支えられているのだろうか?
  • 小さなRNA がゲノムを守る〜piRNAとエピジェネティック制御〜
  • 父由来のゲノムと母由来のゲノムの異なる機能〜ゲノム・インプリンティングの未知の機能と制御〜
  • 受精直後の胚と発生直後の生殖細胞でおこるゲノムの大掃除〜ゲノム・リプログラミングの分子機構〜
教授 仲野徹
病理学講座 幹細胞病理学
当研究室の主宰者は大阪府立医学校病理学第一講座教授の佐多愛彦まで遡ることができ、以後、村田宮吉、木下良順、宮地徹、北村旦、北村幸彦から現在へと続きます。人体病理と実験病理を並行して行っていましたが、現在は人体病理には従事せず、発生・分化の分子生物学的解析を行っています。

受精、発生、生殖細胞発生という世代を越えて回り続ける生殖サイクルはどのような機構で支えられているのだろうか?

精子形成過程には、マウスPIWIファミリータンパク質と結合するpiRNA(PIWI interacting RNA)とよばれる小分子RNAが重要な働きを果たしています。当研究室では、これらの因子がゲノム上の“動く遺伝子"、レトロトランスポゾンをDNAのメチル化を通じて制御していることを明らかにしてきました[1-3]。これらの研究成果に基づき、小分子RNAによるエピジェネティック制御、特に、DNA メチル化の制御機構の解明をめざした研究を行っています(図1)。次世代シークエンサーやゲノム・エピゲノム編集技術などを用いて、どのようにDNAに新たなメチル化が付加されるのか、小分子RNAはそのプロセスでどのような働きを果たしているのか、そして、DNAメチル化が精子形成にどのような役割を果たしているのか、を明らかにしていきたいと考えて研究を行っています。

図1

私たちが持つ遺伝子のほとんどは父親と母親に由来する両方の染色体から同じように発現しますが、なかには父親由来、あるいは母親由来の染色体どちらか一方からしか発現しない(片アレル性発現)遺伝子が存在し、インプリンティング遺伝子と呼ばれています(図2A)。インプリンティング遺伝子は胎盤の形成や胎児の成長、脳の高次機能、骨髄幹細胞の維持など、生体の様々な場面で重要な役割を担っていることが知られています。インプリンティング遺伝子の片アレル性発現は塩基情報に上書きされたエピジェネティック修飾によって制御されていますが、ゲノムのエピジェネティック状態は受精・発生・分化を通じてダイナミックに変動します。インプリンティング遺伝子の片アレル性発現がこれらのプロセスを通じてどのように維持されているのかはほとんど分かっていません。また、インプリンティング遺伝子の機能や調節機構の多くは依然未解明のまま残されています。私たちは、これらの疑問点に対してノックアウトマウス、初期胚操作、培養幹細胞などを駆使してアプローチしています。(写真2)

写真2

【文献】

1. Miyagawa et al. Genes Dev, 22:918-30 (2008)
2. Miyagawa et al. Genes Dev, 24:887-892 (2010)
3. Kojima et al. Cell Rep, 16(11):2819-28 (2016)