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代謝・糖尿病研究室 Section of Metabolism & Diabetes

平成29年研究成果

老年代謝・糖尿病グループでは、加齢や代謝疾患などにより影響され、他臓器との連関が注目されている骨格筋をターゲットとした基礎研究または臨床研究を行っている。生活習慣病とサルコペニアに関する基礎研究と臨床研究に加え、高齢消化器癌術前評価の有用性に関する研究、高齢者糖尿病患者を対象とした介入研究などを継続的に行っている。

1.フレイル、サルコペニアと生活習慣病の関連性:

フレイル、サルコペニアは、生活習慣病の存在によりその病態が促進されることが臨床的検討から明らかにされつつあり、その観点に基づき基礎研究、臨床研究を行っている。

基礎研究については、癌カヘキシーモデルを用いた、運動介入による筋量減少抑制メカニズムの検討や、IL-15のトランスジェニックまたはノックアウトモデルを用いたIL-15のマイオカインとしての意義について検討を行っている(科研費基盤研究B)。IL-15に関しては、骨格筋細胞を用いたin vitroの検討により、IL-15Rαとの結合により膜へトランスロケーションされ、細胞間シグナル伝達に関与することを明らかにし(2017心血管内分泌代謝学会で発表)、現在運動や各種刺激との関連、in vivoでの検証実験を行っている。

臨床研究については、糖尿病におけるサルコペニア、フレイルの頻度の実態調査(後述)や、サルコペニア合併糖尿病患者の食後高血糖への介入がサルコペニアに与える影響(医師主導臨床研究)を検討しているほか、骨格筋エコーを用いた簡便なサルコペニア評価法(論文投稿中)について、国内外の関連学会で発表している。透析患者を対象としたフレイルの頻度・意義も明らかにした(岡山大学との共同研究、Aging & Diseases, Vascular 2017)。

サルコペニア診療ガイドライン、フレイルガイド(老年医学会、日本サルコペニアフレイル学会監修)の作成にも協力した。

2.高齢外科手術前評価としての高齢者総合機能評価、身体機能評価の有用性:

当院消化器外科との共同研究として、手術適応と判断された高齢消化器癌患者を対象に術前の高齢者総合機能評価(CGA)が術後合併症または予後へ影響について検討しており、CGAの術後せん妄や予後予測における有用性を明らかにしてきたが、さらに大腸癌腹腔鏡手術における従来式と単孔式選択における術前CGAの有用性(Surg Endosc 2017)、術前の下肢筋力低下が術後合併症の予測因子であること(2017日本サルコペニアフレイル学会優秀演題、論文投稿準備中)などを報告した。高齢消化器癌患者に対する術前の身体トレーニング+アミノ酸補充の効果を検証する前向きランダム化比較試験(「高齢癌術後予後増悪因子であるフレイルへの術前介入の有用性の検討(課題番号16124)」)が、消化器外科の協力のもと進行中である。

3.高齢者糖尿病患者を対象とした臨床研究:

高齢者糖尿病のエビデンス構築を目的に高齢糖尿病患者を対象とした臨床研究を考案し、症例を蓄積中である(「高齢糖尿病患者に対する食後高血糖改善がフレイル・サルコペニアの進展に及ぼす影響の多面的検討」(大阪大学医学部附属病院倫理委員会承認済)、「フレイル高齢者の全国的な情報登録・連携システムに関する研究」(長寿医療研究開発費)。「糖尿病・耐糖能異常におけるサルコペニアの有病率とリスク因子の解明糖尿病・耐糖能異常におけるサルコペニアの有病率とリスク因子の解明」(日本医療研究開発機構(AMED))は、近畿大学、愛媛大学、勝谷医院、ふくだ内科クリニックとの多施設での患者調査を行い、現在700例ほどのデータを集積している。

4.今後の抱負 <フレイル・サルコペニア改善をターゲットとした介入法の確立>

フレイルの基盤となるサルコペニアの病態解明とその有効な予防法の確立は急務である。高齢糖尿病患者、高齢癌患者を対象に、フレイル・サルコペニア改善をターゲットとした介入法の確立とその基盤にあるメカニズムの解明を同時に進めていく(下記ポンチ絵参照)。

所属者(平成29年12月現在)

杉本 研、栗波仁美、赤坂 憲、高橋利匡、藤本 拓、立花宏一、謝 可宇
協力者:藤澤智巳(堺市立総合医療センター)、前川佳敬(森ノ宮医療大学)、新堂修康(市立東大阪医療センター)
安延由紀子、井坂昌明、田中 稔(以上、理学療法士)、菅原ゆかり、笠岡榮子、佐藤知子、宮原かおる、横山理子、村中誠司(以上、技術補佐員)

研究業績

主要業績(2006年以降)

  1. Sugimoto K, Qi NR, Kazdová L, Pravenec M, Ogihara T, Kurtz TW. Telmisartan but not valsartan increases caloric expenditure and protects against weight gain and hepatic steatosis. Hypertension 2006. 47(5): 1003-1009.
  2. Sugimoto K, Akasaka H, Katsuya T, Node K, Fujisawa T, Shimaoka I, Yasuda O, Ohishi M, Ogihara T, Shimamoto K, Rakugi H. A Polymorphism Regulates CYP4A11 Transcriptional Activity and is Associated with Hypertension in A Japanese population. Hypertension. 2008. 52(6): 1142-1148.
  3. Sugimoto K, L. Kazdova L, Qi NR, Hyakukoku M, Kren V, Simakova M, Zidek V, Kurtz TW, Pravenec M. Telmisartan increases fatty acid oxidation in skeletal muscle through a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma dependent pathway. J Hypertens. 2008. 26(6): 1209-1215.
  4. Oze-Fukai A, Fujisawa T, Sugimoto K, Nojima K, Shindo N, Shimoyoshi S, Yoshikawa Y, Sato Y, Shimomura I, Ikegami H, Rakugi H. A Novel Mouse Model for Type 2 Diabetes and Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Spontaneous Amelioration of Diabetes by Augmented Beta Cell Mass. Endocr J. 2009. 56(2):227-234.
  5. Shimaoka I, Kamide K, Ohishi M, Katsuya T, Akasaka H, Saitoh S, Sugimoto K, Oguro R, Congrains A, Fujisawa T, Shimamoto K, Ogihara T, Rakugi H. Association of gene polymorphism of the fat-mass and obesity-associated gene with insulin resistance in Japanese. Hypertens Res. 2010 Mar;33(3):214-8.
  6. Shindo N, Fujisawa T, Sugimoto K, Nojima K, Oze-Fukai A, Yoshikawa Y, Wang X, Yasuda O, Ikegami H, Rakugi H. Involvement of microsomal triglyceride transfer protein in nonalcoholic steatohepatitis in novel spontaneous mouse model. J Hepatol. 2010. 52(6):903-912.
  7. Sugimoto K, Katsuya T, Kamide K, Fujisawa T, Shimaoka I, Ohishi M, Morishita R, Ogihara T, Rakugi H. Promoter Polymorphism of RGS2 Gene Is Associated with Change of Blood Pressure in Subjects with Antihypertensive Treatment: The Azelnidipine and Temocapril in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Study. Int J Hypertens. 2010 2010:196307.
  8. Nojima K, Sugimoto K, Ueda H, Babaya N, Ikegami H, Rakugi H. Analysis of hepatic gene expression profile in a spontaneous mouse model of type 2 diabetes under a high sucrose diet. Endocr J. 2012 Nov 6.
  9. Wang X, Sugimoto K, Fujisawa T, Nobuyasu S, Minato S, Ohishi M, Ikegami H, Rakugi H. Impact of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) in preventing hepatic apoptosis. Immun Endoc & Metab Agents in Med Chem. 2013 13(1):68-76.
  10. Wang X, Sugimoto K, Fujisawa T, Shindo N, Minato S, Kamada Y, Hamano M, Ohishi M, Ikegami H, Rakugi H. Novel effect of ezetimibe to inhibit the development of non-alcoholic fatty liver disease in Fatty Liver Shionogi mouse. Hepatol Res. 2014 Jan;44(1):102-13.
  11. Sugimoto K, Rakugi H. Transdisciplinary Approach for Sarcopenia. The application of life style diseases-animal models to the research for sarcopenia. Clin Calcium. 2014 24(10):1479-86.
  12. 杉本 研. サルコペニアにおける骨格筋ミトコンドリア機能とMyokineの意義. 日本老年医学雑誌 2012. 49: 199-202.
  13. 杉本 研. 生活習慣病モデル動物のサルコペニア研究への応用. 日本老年医学雑誌 2013. 50: 766-769.
  14. Tachibana K, Takeuchi K, Inada H, Sugimoto K, Ishimoto K, Yamashita M, Maegawa T, Yamasaki D, Osada S, Tanaka T, Rakugi H, Hamakubo T, Sakai J, Kodama T, Doi T. Human mannose-binding lectin 2 is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptors via a peroxisome proliferator responsive element. J Biochem. 2013 Sep;154(3):265-273.
  15. Maekawa Y, Sugimoto K, Yamasaki M, Takeya Y, Yamamoto K, Ohishi M, Ogihara T, Shintani A, Doki Y, Mori M, Rakugi H. Comprehensive Geriatric Assessment is a useful predictive tool for postoperative delirium after gastrointestinal surgery in old-old adults. Geriatr Gerontol Int. 2015, 12587.
  16. Yamamoto M, Yamasaki M, Sugimoto K, Maekawa Y, Miyazaki Y, Makino T, Takahashi T, Kurokawa Y, Nakajima K, Takiguchi S, Rakugi H, Mori M, Doki Y. Risk Evaluation of Postoperative Delirium Using Comprehensive Geriatric Assessment in Elderly Patients with Esophageal Cancer. World J Surg. 2016 Jun 6.
  17. Nishizawa Y, Hata T, Takemasa I, Yamasaki M, Akasaka H, Sugimoto K, Tamai K, Takahashi H, Haraguchi N, Nishimura J, Matsuda C, Mizushima T, Ikenaga M, Yamamoto H, Murata K, Rakugi H, Doki Y, Mori M. Clinical benefits of single-incision laparoscopic surgery for postoperative delirium in elderly colon cancer patients. Surg Endosc. 2018 Mar;32(3):1434-1440.
  18. Jin Y, Takeda Y, Kondo Y, Tripathi LP, Kang S, Takeshita H, Kuhara H, Maeda Y, Higashiguchi M, Miyake K, Morimura O, Koba T, Hayama Y, Koyama S, Nakanishi K, Iwasaki T, Tetsumoto S, Tsujino K, Kuroyama M, Iwahori K, Hirata H, Takimoto T, Suzuki M, Nagatomo I, Sugimoto K, Fujii Y, Kida H, Mizuguchi K, Ito M, Kijima T, Rakugi H, Mekada E, Tachibana I, Kumanogoh A. Double deletion of tetraspanins CD9 and CD81 in mice leads to a syndrome resembling accelerated aging. Sci Rep. 2018 Mar 23;8(1):5145.

留学先

  1. ジョスリン糖尿病センター(米国、ボストン)
    Section on Immunology and Immunogenetics
  2. カリフォルニア大学サンフランシスコ校(米国、サンフランシスコ)
    Department of Laboratory Medicine (Prof. Theodore W. Kurtz)
  3. スタンフォード大学(米国、スタンフォード)
    Department of Microbiology and Immunology (Prof. Mark M. Davis)
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