肝がんおける先天免疫を標的とした癌免疫治療の開発

 肝臓はNK細胞,NKT細胞,樹状細胞(DC)などの先天免疫やT細胞などの獲得免疫に関与する免疫担当細胞を豊富に含有する臓器です。このような免疫細胞は肝障害の発生や発癌の抑制に重要な役割を持っていると考えられます。私達は肝臓でのDCとNKT細胞のクロストークにより、DCの成熟・活性化、NK細胞の活性化、T細胞の活性化がおこり、腫瘍が先天免疫細胞により肝臓から拒絶され、後に強い獲得免疫応答が残ることを示しました(1-4)。また、肝癌の拒絶と獲得免疫応答の形成はConAなどのレクチン投与(5)やインターフェロンα(IFNα)やIL-12などの遺伝子治療(6-8)でも、主にNK細胞の活性化をおこすことにより誘導されることを見出しています。このように,先天免疫細胞を活性化させることにより腫瘍の拒絶をはかり、さらに獲得免疫を形成させるという戦略は原発性肝癌や転移性肝癌の免疫治療を構築する上で重要であると考えられます。私達はDCを用いた前臨床研究を展開してきましたが(9-12)、最近はMyeloid derived suppressor cells (MDSC)や制御性T細胞などの抑制性免疫細胞の腫瘍免疫誘導における役割に注目しています。これら免疫抑制細胞の肝癌における意義も明らかにしていくことで、新たな治療法の開発を目指しています。NK細胞は正常細胞を自己、がん細胞を非自己と認識することにより、がん細胞を特異的に傷害し、癌の発育進展を抑制する方向に制御することが知られています。我々はNK細胞による癌細胞の認識において重要な役割を果たす分子であるMHC class I-related chain A (MICA) に注目し、NK細胞による肝発癌および癌発育進展の制御機構とがん側の逃避機構という視点から精力的に研究を行っています(図)。MICA はNK細胞活性化レセプターの一つであるNKG2Dのリガンドであり、正常肝細胞では発現が認められないが肝癌では発現誘導が認められ、NK細胞による肝癌細胞の傷害がMICA-NKG2Dの系に依存していることを報告しました(13)。また、肝硬変、肝癌患者では血清中の可溶型MICA濃度が上昇していること、肝癌に対する治療介入により血清濃度が低下しNK細胞上のNKG2D発現が改善することを明らかにしました(14)。慢性肝疾患の進展に伴い膜結合型だけでなく可溶型MICAレベルが上昇し、NKG2Dを介したNK細胞による細胞傷害活性を減弱させることにより、NK細胞による免疫監視機構から逃避させ、肝癌の発生や発育進展に寄与することを示唆しています。またFGF-2やIL-1βによる肝細胞癌におけるMICA発現の制御(15,16)や肝細胞癌の癌幹細胞におけるMICAの発現制御と先天免疫に対する抵抗性を明らかにしており(17)、肝細胞癌におけるMICAの意義について様々な角度から解析しています。さらに、肝癌に対する肝動脈塞栓療法時に使用される抗癌剤であるEpirubicinや肝癌に対する分子標的薬であるSorafenibが膜結合型MICAの発現を上昇させ、肝癌細胞のNK細胞に対する感受性を増大させることも報告しました(18,19)。今後薬剤等による免疫修飾作用を応用した新たな免疫化学療法の確立を目指しています。

肝がんによるNK細胞活性の制御と薬剤による修飾


Bci-2
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(2012年11月23日更新)