C型肝炎・肝がんにおける先天免疫の役割の解明とその制御

 ウイルス感染やがんの進展に対する宿主側の防御応答として重要な役割を担う自然免疫が、C型肝炎・肝がんの病態や治療においても深く関与していることを我々は報告してきました。特に、自然免疫において鍵となる担い手であるInterferon (IFN) とNatural killer (NK) 細胞(1, 2)、また自然免疫と獲得免疫の橋渡し的役割を果たす樹状細胞に注目し研究を展開しています。
C型慢性肝炎においては、NK細胞の数の変化のみならず機能的な変化、すなわちNK細胞におけるIFN- のシグナル伝達が変化しており、IFN- 刺激に対する反応性が変調をきたしていることを見出し、HCVの持続感染やIFN治療抵抗性に関連していることを報告しました(3, 4)。また、樹状細胞とNK細胞のクロストークによるNK細胞機能の活性化機構にもHCV感染が影響を及ぼし、持続感染の病態に関与していることを報告しました(5-7)。
ウイルス感染だけでなく、がんの発育進展にも自然免疫は深く関与することが明らかになってきています。特にNK細胞は正常細胞を自己、がん細胞を非自己と認識することにより、がん細胞を特異的に傷害し、がんの発育進展を抑制する方向に制御することが知られています。NK細胞によるがん細胞の認識において重要な役割を果たす分子であるMHC class I-related chain A (MICA) に注目し、NK細胞による肝発がんおよびがん発育進展の制御機構とがん側の逃避機構という視点から精力的に研究を行っています。
MICA はNK細胞活性化レセプターの一つであるNKG2Dのリガンドであり、正常肝細胞では発現が認められないが肝がんでは発現誘導が認められ、NK細胞による肝がん細胞の傷害がMICA-NKG2Dの系に依存していることを報告しました(8)。また、肝硬変、肝がん患者では血清中の可溶型MICA濃度が上昇していること、肝がんに対する治療介入により血清濃度が低下しNK細胞上のNKG2D発現が改善することを明らかにしました(9)。慢性肝疾患の進展に伴い膜結合型だけでなく可溶型MICAレベルが上昇し、NKG2Dを介したNK細胞による細胞傷害活性を減弱させることにより、NK細胞による免疫監視機構から逃避させ、肝がんの発生や発育進展に寄与することを示唆しています。
さらに、肝がんに対する肝動脈塞栓療法時に併用される抗がん剤であるEpirubicinや肝がんに対する分子標的薬であるSorafenibが膜結合型MICAの発現を上昇させ、肝がん細胞のNK細胞に対する感受性を増大させることも報告しました(10, 11)。薬剤等による免疫修飾作用という新たな側面にも注目しています。

NK細胞はC型肝炎の病態に深く関与する


Bci-2
  1. Miyagi T, et al. High basal STAT4 balanced by STAT1 induction to control type 1 interferon effects in natural killer cells. J Exp Med 204: 2383-96, 2007
  2. Lee SH, Miyagi T, et al. Keeping NK cells in highly regulated antiviral warfare. Trends Immunol 28: 252-9, 2007.
  3. Miyagi T, Shimizu S, Tatsumi T, et al. Differential alteration of CD56bright and CD56dim natural killer cells in frequency, phenotype, and cytokine response in chronic hepatitis C virus infection. J Gastroenterol 46: 1020-30, 2011.
  4. Miyagi T, Takehara T, Nishio K, et al. Altered interferon-alpha-signaling in natural killer cells from patients with chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol 53: 424-30, 2010.
  5. Jinushi M, Takehara T, Kanto T, et al. Critical role of MHC class I-related chain A and B expression on IFN-alpha-stimulated dendritic cells in NK cell activation: impairment in chronic hepatitis C virus infection. J Immunol 170: 1249-56, 2003.
  6. Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, et al. Negative regulation of NK cell activities by inhibitory receptor CD94/NKG2A leads to altered NK cell-induced modulation of dendritic cell functions in chronic hepatitis C virus infection. J Immunol 173: 6072-6081, 2004.
  7. Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, et al. Autocrine/paracrine IL-15 that is required for type I IFN-mediated dendritic cell expression of MHC class I-related chain A and B is impaired in hepatitis C virus infection. J Immunol 171: 5423-5429, 2003.
  8. Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, et al. Impairment of natural killer cell and dendritic cell functions by the soluble form of MHC class I-related chain A in advanced human hepatocellular carcinomas. J Hepatol 43: 1013-1020, 2005.
  9. Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, et al. Serum levels of soluble major histocompatibility complex (MHC) class I-related chain A in patients with chronic liver diseases and changes during transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma. Cancer Sci 99: 1643-9, 2008.
  10. Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, et al. Anticancer chemotherapy inhibits MHC class I-related chain a ectodomain shedding by downregulating ADAM10 expression in hepatocellular carcinoma. Cancer Res 69: 8050-7, 2009.
  11. Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, et al. Sorafenib inhibits the shedding of major histocompatibility complex class I-related chain A on hepatocellular carcinoma cells by down-regulating a disintegrin and metalloproteinase 9. Hepatology 51: 1264-73, 2010.
(2012年11月23日更新)