C型肝炎ウイルス・B型肝炎ウイルスの増殖と生体の相互作用の解明

 日本の肝疾患の多くは、B型肝炎ウイルス(HBV)・C型肝炎ウイルス(HCV)の2つのウイルスに起因しています。特に肝細胞癌の大半は肝炎ウイルスが関連しており、この2つのウイルスを制御することが、肝疾患ひいては肝癌発症の抑制につながります。私たちは、これらウイルスが細胞内で増殖するメカニズムや、ウイルスが発癌に果たす役割について解析を行ってきました。HBVは3,200塩基対というきわめてコンパクトなゲノムからなる不完全2本鎖環状DNAウイルスです。私たちは、増殖可能なHBVゲノムをhydrodynamics法によりマウスの肝臓に導入することにより,ヒトのHBV急性感染(1)あるいは慢性感染(2)に類似したモデルの作成に成功しています。このモデルを用いると、種々の遺伝的バックグラウンドをもつ個体の中で、任意のHBV遺伝子配列を持つウイルスがどのように増殖するのかを容易に検討することができます。またHBV感染の様々な病態は宿主側の要因とウイルス側の要因によって影響を受けます。私たちはHBVのDNAに結合する宿主側の転写因子を同定し、ウイルス増殖に関与していることを見いだしました(3)。一方、ウイルスDNAの全塩基配列を解析することにより、ウイルスDNAの変異と肝炎の病態や薬剤耐性との関連を明らかにしてきました(4,5)。HCVは9,600塩基からなる1本鎖RNA ゲノムを持つウイルスです。長期感染により癌を誘発する癌ウイルスでもあり、HCVコア蛋白により誘導される遺伝子の同定(6)ならびに、細胞周期(7)や細胞分化(8)への影響を明らかにし、HCVの肝発癌への関与を検討してきました。また、C型肝炎におけるインターフェロン(IFN)治療の奏功率が十分とは言えない現状から、HCVがIFNシグナルに及ぼす影響や(8)、IFNがHCVを抑制する詳細なメカニズムの解析(9)についても精力的に進めてきました。

 今後は、より個々人の病態に即した診断・治療が必要となってきます。宿主、ウイルスそれぞれの遺伝子解析をすることで病態形成や薬剤耐性のメカニズムを解明し、これまでの知見を基に、より効果的な抗ウイルス療法の開発、肝発癌の診断や治療、予防につなげていきたいと考えています。

HBV感染の種特異性を遺伝子を用いて克服する


HBV
  1. Suzuki T, Takehara T, Ohkawa K, et al. Intravenous injection of naked plasmid DNA encoding hepatitis B virus (HBV) produces HBV and induces humoral immune response in mice. Biochem Biophys Res Commun 300:784-788, 2003.
  2. Takehara T, Suzuki T, Ohkawa K, et al. Viral covalently closed circular DNA in a non-transgenic mouse model for chronic hepatitis B virus replication. J Hepatol 44:267-274, 2006.
  3. Ishida H, Ueda K, Ohkawa K, et al. Identification of multiple transcription factors, HLF, FTF, and E4BP4, controlling hepatitis B virus enhancer II. J Virol 74:1241-1251, 2000.
  4. Ohkawa K, Takehara T, Kato M, et al. Supportive role of precore and preS2 genomic changes on establishment of lamivudine-resistance hepatitis B virus. J Infect Dis 198: 1150-1158, 2008.
  5. Ohkawa K, Takehara T, Kato M, et al. Mutations associated with the therapeutic efficacy of adefovir dipivoxil added to lamivudine in patients resistant to lamivudine with type B chronic hepatitis. J Med Virol 81: 798-806, 2009.
  6. Ohkawa K, Ishida H, Nakanishi F, et al. Changes in gene expression profile by HCV core protein in cultured liver cells: analysis by DNA array assay. Hepatol Res 25:396-408, 2003.
  7. Hosui A, Ohkawa K, Ishida H, et al. Hepatitis C virus core functions as a suppressor of cyclin-dependent kinase-activating kinase and impairs cell cycle progression. J Biol Chem 279:11719-11726, 2004.
  8. Hosui A, Ohkawa K, Ishida H, et al. Hepatitis C virus core protein differently regulates the JAK-STAT signaling pathway under interleukin-6 and interferon-gamma stimuli. J Biol Chem 278:28562-28571, 2003.
  9. Ishida H, Ohkawa K, Hosui A, et al. Involvement of p38 signaling pathway in interferon-alpha-mediated antiviral activity toward hepatitis C virus. Biochem Biophys Res Commun 321:722-727, 2004.