大阪大学肝疾患臨床研究グループでは、大阪大学と大阪府下の主要病院から構成されるOsaka Liver Forum(OLF)において、B型肝炎に対する治療成績をまとめ、一般臨床でのB型肝炎患者さんの治療に役立てるように様々な臨床研究を行っています。核酸アナログ治療においては、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルの3剤が使用されています。ラミブジン治療においては、ラミブジン耐性ウイルスの出現頻度や、アデホビル併用例の治療成績などを報告してきました(1、2)。また、ラミブジンの発癌抑制効果については、肝硬変症例ではラミブジン治療によりウイルス量の中央値を4logcopies/mL未満に維持された症例において、発癌率が有意に抑制されていたことを報告しました(3)。2006年9月からは、エンテカビルが使用可能となり、OLFにおいても多くの症例に投与が行われています。核酸アナログ未治療例において、エンテカビルを導入し3カ月以上経過した555例を対象とした検討では、エンテカビル治療開始後のウイルス陰性化(HBV DNA<2.6logcopies/ml)率は、全症例では、6カ月で72%、1年で86%、HBe抗原陽性症例では、6カ月で50%、1年で76%、HBe抗原陰性症例では、6カ月で89%、1年で95%であり、良好な治療成績が得られていました(図1)。また、6カ月目にHBV DNA<2.6logcopies/mlとなった症例において、HBe抗原セロコンバージョンとなりやすいことが分かりました。一方、エンテカビル薬剤耐性ウイルスが出現したのは1例のみでした。この他、ラミブジンからエンテカビル投与に切り替えた症例については、ラミブジンからエンテカビルに切り替えた52症例のうち、HBV DNA<2.6 logcopies/mlでエンテカビルに切替えた35例(ラミブジン投与 3年未満30例、3年以上5例)では、観察期間内(3~17カ月)にウイルスの再増殖は認めませんでした。しかし、ラミブジン耐性変異のないラミブジン不応例(ラミブジン2年投与、HBV DNA7.6log超)の1例からエンテカビル薬剤耐性ウイルスが検出されています(4、5)。この投与方法については、今後さらに症例を集積し、検討することが必要と考えられます。現在のところ、エンテカビルは核酸アナログ治療の第一選択薬となっておりわが国でも多くの患者さんにエンテカビル治療が行われていますが、さらに長期間の治療を続けた場合の治療効果や発癌抑制効果などについては明らかではありません。また、エンテカビル薬剤耐性ウイルスが出現した場合の治療法も定まっていません。今後も、エンテカビル投与症例についてさらに詳細な検討を加えていく予定としています。
 一方、2011年9月からは従来のインターフェロン製剤に加えて、インターフェロン徐放剤であるペグインターフェロンがB型慢性肝炎においても保険収載され、治療効果の向上が期待されています。ペグインターフェロンを投与した32例と従来型インターフェロン(インターフェロンα)を投与した9例を比較・検討した結果、治療終了後6カ月において、ペグインターフェロン投与群は従来型インターフェロン投与群よりも有意にHBV DNAが抑えられていることが示されました。また、HBe抗原セロコンバージョン率は、ペグインターフェロン投与群において経時的に上昇し、治療終了後3年で約50%と、従来型インターフェロンの13%よりも高率でした(図2)。 核酸アナログの抗ウイルス効果は、ウイルスの複製を阻害することで発揮されます。そのため治療を中止するとウイルス複製が再開し肝炎が再燃することから、一旦治療を開始した後に治療を中断することは困難です。一方、インターフェロンは核酸アナログとその作用機序において異なり、肝細胞核内のウイルスに直接作用し抗ウイルス効果を発揮し、また、治療効果を認めた症例では治療終了後も治療効果が持続します。従来のインターフェロンより治療効果の高いペグインターフェロンの登場により、我が国におけるB型肝炎診療は大きく変わりつつあります。今後も、B型慢性肝炎患者さんの治療成績を向上させる新たな情報を発信するために、エンテカビル投与症例やペグインターフェロン投与症例についてさらに詳細な検討を加えていく予定としています。

図1. ETV投与後のHBV DNA量の推移(新規導入例)


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図2. ペグインターフェロン投与例と従来型インターフェロン投与例の治療成績
A. HBV DNA<5logcopies/mlとなる割合 B. HBe抗原セロコンバージョンの割合


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  1. Kurashige N, Hiramatsu N, Ohkawa K, et al. Initial viral response is the most powerful predictor of the emergence of YMDD mutant virus in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine. Hepatol Res. 2008 May;38(5):450-6.
  2. Kurashige N, Hiramatsu N, Ohkawa K, et al. Factors contributing to antiviral effect of adefovir dipivoxil therapy added to ongoing lamivudine treatment in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. J Gastroenterol. 2009;44(6):601-7.
  3. Kurokawa M, Hiramatsu N, Oze T, et al. Long-term effect of lamivudine treatment on the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection. J Gastroenterol. 2012;47(5):577-85.
  4. Kurashige N, Ohkawa K, Hiramatsu N, et al. Lamivudine-to-entecavir switching treatment in type B chronic hepatitis patients without evidence of lamivudine resistance. J Gastroenterol. 2009;44(8):864-70.
  5. Kurashige N, Ohkawa K, Hiramatsu N, et al. Two types of drug-resistant hepatitis B viral strains emerging alternately and their susceptibility to combination therapy with entecavir and adefovir. Antivir Ther. 2009;14(6):873-7.
(2013年2月6日更新)