大阪大学医学部 免疫アレルギー内科

生物学的製剤の使用について

日本リウマチ学会による関節リウマチに対する生物学的製剤使用ガイドライン

既存のDMARDs通常量で3ヶ月以上継続使用しても次のいずれかを満たす場合。

1. 圧痛関節数6以上かつ腫脹関節数6以上かつCRP>2.0mg/dl(or ESR>28mm/hr)
2. 画像検査にて進行性の骨びらんを認める。
3. DAS28-ESR>3.2で中等度活動性あり。

• さらに日和見感染のリスクが低い状態として末梢白血球>4000/mm³かつ末梢リンパ球>1000/mm³かつ血中beta-D-グルカン陰性が望ましい。
• 2010年5月現在

投与禁忌

活動性結核を含む感染症を有している場合。NYHA III度以上の心不全患者。悪性腫瘍、脱随疾患を有する。その他、各生物学的製剤に関する情報に精通して用いる。

米国リウマチ学会による関節リウマチに対する生物学的製剤使用勧告

罹病期間6ヶ月未満と以上で分け、さらにMTX無効、多剤無効の場合に分けている。
(Saag KG et al. Arthritis & Rheumatism 59(6)762-784 2008)

1. 罹病期間6ヶ月未満でDMARDs未使用の場合

   高度活動性が3ヶ月以上続く場合はMTXと併用で使用。高度活動性が３ヶ月未満でも予後不良の兆候（HAQによる身体障害、リウマチ結節、シェーグレン症候群、血管炎、フェルティ症候群、肺病変などの関節外病変合併、リウマトイド因子陽性、抗CCP抗体陽性）を認める場合もMTXと併用で使用。

2. 罹病期間6ヶ月以上でMTX単剤が無効例の場合

   中等度活動性で予後不良の兆候を認める関節リウマチ。あるいは高度活動性のある関節リウマチ。

3. 罹病期間6ヶ月以上でMTXを含むDMARDs多剤で無効例の場合

   中等度活動性以上の関節リウマチ。

投与禁忌

活動性の細菌、活動性の結核または予防薬開始前の潜伏性結核、活動性の帯状疱疹、活動性の重症真菌感染、38.3℃以上の発熱伴う上気道感染症、治癒していない感染性皮膚潰瘍が存在する場合などは使用を禁ずる。NYHA III-IV度の心不全は禁忌。Child-PughクラスBまたはCの肝障害を合併していると禁忌。多発性硬化症、脱随疾患合併は禁忌。

現在使用可能な生物学的製剤について

2011年11月現在

生物学的製剤の市販後調査結果より

2003年にinfliximab、2005年にetanerceptが日本で使用可能になり市販後全例調査が行われた。2008年にはtocilizumab、adalimubmabが日本で使用可能となり現在市販後全例調査中である。特に細菌性肺炎、カリニ肺炎、結核に気をつけなければならない。カリニ肺炎と結核は投薬予防が可能なので高リスク患者では予防投薬を考慮したほうがよいと思われる。

日本でのinfliximab市販後5000例の調査における重篤な有害事象は、308例 6.2%であった。

• 細菌性肺炎（108例 2.2％）男性、高齢、進行したRA、肺疾患合併患者などでリスクが2倍程度上昇する
• 間質性肺炎（25例 0.５％）
• 重症急性期反応（24例 0.5％）血圧低下、アナフィラキシー症状
• カリニ肺炎（22例 0.4％）65歳以上、PSL 6mg/日以上、肺疾患の合併例でリスクが2-3倍上昇する。2因子以上保有ならST合剤による予防を考慮。死亡率27％の報告あり。
• 結核（14例 0.3％）ツ反強陽性など過去の感染既往が疑われる場合INHの予防投与を考慮

日本でのetanercept市販後7091例の調査における重篤な有害事象は、403例 5.7％であった。

• 呼吸期感染症 367例 5.56％（細菌性肺炎96例 1.35％, カリニ肺炎 16例 0.23％, 結核 10例 0.14％）
• 間質性肺炎 44例 0.62％
• 皮膚軟部組織感染症 40例 0.56％
• 全身障害、投与局所様態 39例 0.18％

【出典】
**Takeuchi T et al. Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 5000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 67(2):189-94 2008.
**Kaur N, Mahl TC. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia after infliximab therapy: a review of 84 cases. Dig Dis Sci. 52(6):1481-4 2007.
**Fujieda Y et al 分子リウマチ治療 1(2)14-17 2008.
**Enbrel.jp

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