一般病院にはない大学の特色は研究にあります。研究は新しい医学を切り開くもので、これは大学の使命と考えています。
3〜5年間、臨床の現場で一生懸命に臨床に携われば、専門医として一定のレベルに達します。免疫、アレルギー疾患の患者さんを診察すれば、診断・治療・予後に関してある程度推測できるようになります。しかしその一方で、現在の医療では十分に満足する結果が得られない病態があることを実感します。これを解決するひとつの糸口となるのが研究活動です。教科書を実践する医学だけでなく、医学を創る立場に立ち、現在の治療を検証し、難治性疾患の病態を解明し、疾患のよりよい治療、さらには根本治療を目指します。
研究といっても難しく構える必要はありません。臨床の現場で、些細なことでも疑問に思うことを、自らの手で調べてみたい、と感じたときから研究は芽生えます。研究を通じて、疑問に対し客観的な検証を行い答えを得る経験は、その後、臨床の現場に戻っても有用で、医師としての幅が広がることと思います。研究成果を論文として世に発表し、自分の行ったことを記録として残すとき、大きな達成感を得ることができます。また、機会があれば留学を経験してください。人生を通じての大きな財産となるでしょう。
岸本忠三前教授のIL-6の発見、シグナル伝達に関わる分子の解明、様々な疾患発症との関連性等の基礎及び臨床研究を基盤として、ヒト型抗IL-6受容体抗体が開発されました。大阪大学で始められたこの抗体の臨床治験が、わが国のみならず世界４２ヵ国での治験に拡がり、抗IL-6受容体抗体はキャッスルマン病、関節リウマチ、若年性特発性関節炎に著効することが明らかとなっております。しかしながら、未だ有効な治療法がなく、抗IL-6受容体抗体が有効と推測される難治性の免疫疾患に対しては、臨床試験の予定はなく、当科にて有効性を検証していく予定です（保健医療分野における基礎研究推進事業「未だ有効な治療法がない免疫、腫瘍性疾患に対する抗IL-6受容体抗体による新規治療法の開発」（総括研究代表者 岸本忠三））。最近、IL-6は免疫調節細胞である制御性T細胞、Th17細胞の分化やTh1/Th2バランスに影響を与えることが示されており、抗IL-6受容体抗体は単にIL-6の炎症惹起作用を阻害するのみならず、自己免疫疾患の根本的な原因を是正する可能性があり、臨床的な有効性とともにそのメカニズムも探っていく予定です。
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アレルギー疾患の発症予測と予防法の確立
アレルギー疾患は、遺伝要因と環境要因が相互作用することで発症してくるものと考えられており、この数十年間での急激な有病率の増加をみる現状では、その具体的な因子の同定とその相互作用の解明が急務の課題とされています。アレルギー疾患のヒトや動物モデルの病態解析の結果を踏まえて、発症に関与する遺伝子多型を明らかとしてきました。今後、他の遺伝子多型や環境因子（特に抗アレルギー作用を有する栄養素の摂取状況）と組み合わせることによって、アレルギー疾患の発症予測がどの程度可能なのか明らかにしたいと考えています。また、最近アレルギーの有病率を高めている原因として食習慣の変化が注目されており、我々が日常摂取しているフラボノイドの中には、新たな抗アレルギー作用（IL-4、IL-13産生抑制やCD40ligandの発現抑制）を有するものが存在し、その作用機序、活性のヒエラルキー、動物モデルでの皮膚炎抑制効果、症状改善効果を明らかにしました。現在、適切な化合物の摂取が、アレルギー疾患の症状軽減や予防に有効であるのか、検証中です。
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vesmeterによる強皮症患者の皮膚硬化評価とレチノイン酸による治療の試み
強皮症では、皮膚硬化を評価するための客観手段がありません。共同研究にて、皮膚の弾性度を簡便に測るvesmeterを開発しました。現在その有用性を検討しています。また、レチノイン酸は低分子のVit.A誘導体の一種ですが、このレチノイン酸が炎症を惹起させる因子である炎症性サイトカインや角化、線維化に関与する遺伝子を抑制することが明らかとなりレチノイン酸が強皮症の新たな治療として有効か、検証を進めています。
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関節リウマチに対する総合的研究
１、滑膜細胞の増殖抑制による関節リウマチの治療の試み
関節リウマチは、滑膜細胞増殖による関節破壊が主病変である疾患でありますが、これまで関節滑膜の増殖抑制を主眼とした治療は存在しておりません。関節滑膜の増殖因子として、PDGFの関与が知られておりますが、Imatinib
Mesilate（メシル酸イマチニブ）は、bcr-ablの阻害により白血病の治療に効果を発揮する薬剤として既に認可されており、bcr-abl、c-kit、PDGFRの活性化も阻害することが明らかとなっています。そこで、PDGF活性化阻害により関節滑膜細胞の増殖抑制に加えて、関節炎動物モデルマウスにより抗リウマチ作用を検討しています。
２、生物学的製剤投与による、動脈硬化病変の変化
関節リウマチ患者において、動脈硬化性疾患の頻度が増加することが知られていますが、このことは動脈硬化が動脈壁での一種の炎症性疾患としての側面をもつためであり、関節リウマチの炎症が動脈硬化の進展に影響を与えている可能性が考えられます。生物学的製剤の導入により、関節炎のコントロールに加えて動脈硬化の進展に対しても抑制効果が期待できるのか、臨床研究を進めます。
抗サイトカイン療法の臨床結果をもとにした炎症関連遺伝子の解析
1980年代から免疫調節物質として様々なサイトカインが発見され、現在では、代表的な炎症性サイトカインであるIL-6、TNF-alfaを標的とした抗サイトカイン療法が、関節リウマチなどの慢性炎症疾患に対して、臨床応用されています。我々は、主にIL-6阻害治療の臨床結果をもとに、炎症関連遺伝子の転写調節機構を解析し、炎症病態の本質に迫ろうという、ユニークなアプローチを行っています。Serum
amyloid A (SAA)は、CRPと並んで急性炎症蛋白のひとつですが、関節リウマチに続発する難治性のAAアミロイドーシスの原因蛋白であるアミロイドAの前駆蛋白としても知られています。抗IL-6レセプター抗体療法で、血清SAAが正常化し、AAアミロイドーシス患者のアミロイド沈着が改善するという臨床結果が得られていたことから、何故IL-6を阻害することだけでSAAが正常化するのか、に焦点を当て解析を行いました。その結果、サイトカインの組み合わせ刺激によるSAAの発現においてIL-6が必須であり、従来関与の言われていなかった、Jak-Stat系の関与が見いだされました（BBRC2004）。その後の解析により、SAAの相乗発現にはSTAT3とNF-kB
p65のクロストークが必須であり、STAT3の新たな転写活性器所の存在が見いだされました（Genes Cells 2005）。現在は同様の解析手法を用いて、CRP等その他の炎症関連遺伝子の解析を行っています。なおこの研究は、吉崎研究室との共同研究で行われています。
血管新生因子の制御による炎症、腫瘍増殖のコントロール
慢性炎症病変、悪性腫瘍の増殖現場では常に血管新生が生じています。こうした血管新生を抑制することができれば慢性炎症や癌の増大を抑制することができるでしょう。血管新生に中心的な役割を担っているのがVEGFというサイトカインで、炎症性サイトカインIL-6や低酸素環境によってVEGFの発現が誘導されます。VEGFの作用発揮には細胞表面の受容体Neuropilinに結合することが重要で、Neuropilinの発現制御機構を通じて、VEGFの作用を制御する方策を探っています。同時に、Neuropilinのもうひとつのリガンドとして知られるSema3Aの作用を利用して、VEGFの働きを制御する方策を探っています。（Blood2006）
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学術論文（英文）
2010年
Minimal influence of tocilizumab on IFN-g synthesis by tuberculosis antigens.
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Treatment of a patient with remitting seronegative, symmetrical synovitis with pitting oedema with a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab.
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T. Tanaka, K. Hagihara, Y. Shima, M. Narazaki, A. Ogata, I. Kawase, T. Kishimoto.
iTRAQ-based proteomic identification of leucine-rich alpha-2 glycoprotein as a novel inflammatory biomarker in autoimmune diseases.
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S. Serada, M. Fujimoto, A. Ogata, F. Terabe, T. Hirano, H. Iijima, S. Shinzaki, T. Nishikawa, T. Ohkawara, K. Iwahori, N. Ohguro, T. Kishimoto, T Naka
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K. Hagihara, I. Kawase, T. Tanaka, T. Kishimoto.
Reply to “Interleukin-6 as a therapeutic target in spondyloarthritis”
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The anti-interleukin-6 receptor antibody tocilizumab can ameliorate skin sclerosis in patients with systemic sclerosis.
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Y. Shima, Y. Kuwahara, H. Murota, S. Kitaba, M. Kawai, T. Hirano, J. Arimitsu, M. Narazaki, K. Hagihara, A. Ogata, I. Katayama, I. Kawase, T. Kishimoto, T. Tanaka.
2009年
Successful treatment of reactive arthritis with a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab.
Arthritis Care & Res in press.
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Mod Rheumatol. 2009 Aug 21 [Epub ahead of print]
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S. Ohshima*, M. Ishii*, K. Miyatake*, T. Tanaka, Y. Saeki* *Department of Rheumatology,
NHO Osaka-Minami Medical Center
Imatinib mesylate inhibited rat adjuvant arthritis and PDGF-dependent growth of synovial fibroblast via interference with the Akt signaling
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Mod Rheumatol. 2009 Jul 1 [Epub ahead of print]
F. Terabe, M. Kitano, M. Kawai, Y. Kuwahara, T. Hirano, J. Arimitsu, K. Hagihara,
Y. Shima, M. Narazaki, T. Tanaka, I. Kawase, H. Sano, A. Ogata.
Preventative Effect of a Flavonoid, Enzymatically Modified
Isoquercitrin on Ocular Symptoms of Japanese Cedar Pollinosis.
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T. Hirano, M. Kawai, J. Arimitsu, M. Ogawa, Y. Kuwahara, K. Hagihara, Y. Shima,
M. Narazaki, A. Ogata, M. Koyanagi, T. Kai, R. Shimizu, M. Moriwaki, Y. Suzuki,
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K. Hagihara, Y. Shima, M. Narazaki, T. Tanaka, I. Kawase
Effect of enzymatically modified isoquercitrin, a flavonoid,
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What kind of durometer is best suited for the assessment
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T. Hirano, K. Hagihara, M. Kawai, Y. Kuwahara, T. Yamadori, Y. Shima, A. Ogata,
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Proteomics-based identification of alpha-enolase as
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Flavonoids and related compounds as anti-allergic substances.
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M. Kawai, T. Hirano, S. Higa, J. Arimitsu, M. Maruta, Y. Kuwahara, T. Ohkawara,
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IL-18 gene polymorphisms affect IL-18 production capability
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Conflicting results from clinical observations and murine models: what is the role of plasminogen activators in tumor growth?
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Canstatin: an inhibitor of angiogenesis and tumor growth revisited.
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Tumor cell populations differ in angiogenic activity: a model system for spontaneous angiogenic switch can tell us why.
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Ligand-induced internalization selects use of common receptor neuropilin-1 by VEGF165 and semaphorin3A.
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和文
難治性下痢をともなう膠原病性肺高血圧症患者にボセンタンが奏功した１例
Modern Physician Vol.29 臨増、萩原圭祐、河合麻理、有光潤介、西田慎二、坂田泰史、田中敏郎
Vesmeterによる強皮症皮膚病変の評価
リウマチ科、2009; 41(6): 612-619、桑原裕祐、嶋 良仁
内在性コントロール遺伝子の設定
実験医学別冊 原理からよくわかるリアルタイムPCR実験ガイド p107-113 羊土社、萩原圭祐
フラボノイドの抗アレルギー作用
臨床免疫・アレルギー科 2007; 48: p86-91、河合麻理、平野 亨、有光潤介、比嘉慎二、田中敏郎
抗IL-6ﾚｾﾌﾟﾀｰ抗体
MEDICAL TECHONOLOGY vol.36(1) p.39-46、萩原圭祐
アレルギー疾患へのアプローチ
総合臨床 2007; 56: p1950-1955、田中敏郎、平野亨、比嘉慎二、有光潤介、河合麻理
アレルギーとフラボノイド
日本補完代替医療学会誌 2006; 3(1); p1-8、田中敏郎、平野亨、比嘉慎二、有光潤介、河合麻理
喘息とIL-18の遺伝子多型
臨床免疫・アレルギー科 2006; 46: p659-663、有光潤介、比嘉慎二、平野亨、丸田みちる、田中敏郎
解説；COX-2選択的阻害薬と心血管副作用
リウマチ科、2005; 33(2): 199-205.、緒方篤、北野将康、佐野統
特集；関節リウマチの治療 最近の話題 NSAIDs・COX-2阻害
医学と薬学、2005; 53(4): 435-445、緒方篤、北野将康、佐野統