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筋疾患グループ

進行性の難治性神経・筋疾患に対し、なんとか有効な治療法を開発することは、研究を行う神経内科医の重要な使命です。 当研究グループでは、筋ジストロフィーのひとつである筋強直性ジストロフィーの治療法開発を中心に研究を進めています。 また、遺伝子上の塩基繰り返し配列が異常に伸長しておこるリピート病(ハンチントン病など)についても研究を行っているほか、 核酸医薬による遺伝性パーキンソン病の治療研究も進めております。

大阪大学における筋疾患研究には由緒正しい歴史があり、これまで先達の諸先生方が偉大な業績をあげてこられました。 現在当グループは私ひとりの研究体制となっておりますが、これまでの伝統を引き継ぎ、 また他のグループ・研究機関の方々と協力して、難病の治療開発へむけ刀折れ矢尽きるまで頑張る所存です。

中森 雅之

研究紹介

筋強直性ジストロフィー症の病態解明と治療法開発

筋強直性ジストロフィーは、成人で最も多い筋疾患で、筋強直(握った手を離せない、など)や進行性筋萎縮のほか、不整脈や内分泌障害など多彩な全身症状を呈します。 この病気では、遺伝子上のCTG繰り返し配列が異常に伸びており、そこから転写された異常RNAが選択的スプライシング機構を障害して種々の症状を引き起こします。 我々のグループは、これまでにリアノジン受容体や筋小胞体カルシウムポンプ、筋細胞骨格蛋白など続々と本症でのスプライシング異常を発見しており、 現在筋萎縮の原因を解明するべく研究をすすめています。また本症では、異常RNAをターゲットとした治療研究も進められており、 我々も核酸医薬や低分子化合物によるモデル動物での治療効果を数多く実証しています。国内はもとより米国・フランス・ポーランドなどのグループと緊密に連携をはかりつつ、 一日も早い臨床応用を目指しています。

リピート病の病態解明と治療研究

遺伝子上の塩基繰り返し配列(リピート)の異常な伸長が原因でおこるリピート病は、筋強直性ジストロフィーのほかにも、 CAGリピートの異常伸長によるハンチントン病・遺伝性脊髄小脳失調症や、CGGリピートによる脆弱性X症候群、GGGGCCリピートによるALSなど様々な疾患があります。 これらのほとんどは根本的治療法のない難治性疾病であり、多くの方々が苦しんでおられます。 我々はリピート病共通の原因であるリピートの伸長機構を解明し、その制御による治療法の開発を目標に、 大阪大学産業科学研究所や米国・カナダの研究グループと協力して研究をすすめています。

核酸医薬による遺伝性パーキンソン病の治療研究

遺伝性パーキンソン病のひとつPARK4は、過剰なαシヌクレインが神経変性を引き起こします。 日本医療研究開発機構(AMED)の研究事業として、神経変性グループと共同で、 αシヌクレインを抑制する核酸医薬を用いたPARK4の治療研究も行っています。プレスリリース(PDF)

メンバー紹介

  • 中森 雅之 医学部講師 平成11年卒
  • 大阪厚生年金病院、国立刀根山病院で勤務
    米国ロチェスター大学に研究留学
    医学博士、総合内科専門医、神経内科専門医・指導医、臨床遺伝専門医
  • (核酸医薬による遺伝性パーキンソン病治療プロジェクト)
  • 上原 拓也 大学院生 平成21年卒 大阪大学
  • 東大阪市立総合病院で勤務
    認定内科医、神経内科専門医
  • 早川 英規 特任研究員 平成19年卒
  • 順天堂大学大学院医学研究科博士課程(医学専攻) 神経学講座修了
    順天堂大学医学部老人性疾患病態治療研究センター、北里大学医学部神経内科学再生医療学講座で勤務
    医学博士
  • Choong Chi-Jing 特任研究員 平成26年卒
  • Institute of Postgraduate Studies and Research, Universiti Tunku Abdul Rahman, Malaysia、
    大阪大学大学院医学研究科博士課程修了
    医学博士

最近の業績

  • Nakamori M*, Taylor K, Mochizuki H, Sobczak K, Takahashi MP. Oral administration of erythromycin decreases RNA toxicity in myotonic dystrophy. Ann Clin Transl Neurol. 2016;3(1):42-54. (* corresponding author)
  • Nakamori M*, Takahashi MP. Myotonic dystrophy. In: Takeda S, Suzuki Y, Yoshimura M, editors. Translational research in muscular dystrophy. Tokyo: Springer Japan; 2016. p. 39-61. (* corresponding author)
  • Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, Linke T, Sellier C, Nakamori M, Kino Y, et al. Splicing misregulation of SCN5A contributes to cardiac-conduction delay and heart arrhythmia in myotonic dystrophy. Nat Commun. 2016;7:11067.
  • Siboni RB*, Nakamori M*, Wagner SD, Struck AJ, Coonrod LA, Harriott SA, Cass DM, Tanner MK, Berglund JA. Actinomycin D Specifically Reduces Expanded CUG Repeat RNA in Myotonic Dystrophy Models. Cell Rep. 2015;13(11):2386-94. (* equal contribution)
  • Siboni RB, Bodner MJ, Khalifa MM, Docter AG, Choi JY, Nakamori M, Haley MM, Berglund JA. Biological Efficacy and Toxicity of Diamidines in Myotonic Dystrophy Type 1 Models. J Med Chem. 2015;58(15):5770-80.
  • Nakatani R, Nakamori M*, Fujimura H, Mochizuki H, Takahashi MP. Large expansion of CTG*CAG repeats is exacerbated by MutSbeta in human cells. Sci Rep. 2015;5:11020. (* corresponding author)
  • Kokunai Y, Nakata T, Furuta M, Sakata S, Kimura H, Aiba T, Yoshinaga M, Osaki Y, Nakamori M, Itoh H, Sato T, Kubota T, Kadota K, Shindo K, Mochizuki H, Shimizu W, Horie M, Okamura Y, Ohno K, Takahashi MP. A Kir3.4 mutation causes Andersen-Tawil syndrome by an inhibitory effect on Kir2.1. Neurology. 2014;82(12):1058-64.
  • Hoskins JW, Ofori LO, Chen CZ, Kumar A, Sobczak K, Nakamori M, Southall N, Patnaik S, Marugan JJ, Zheng W, Austin CP, Disney MD, Miller BL, Thornton CA. Lomofungin and dilomofungin: inhibitors of MBNL1-CUG RNA binding with distinct cellular effects. Nucleic Acids Res. 2014;42(10):6591-602.
  • 中森雅之, 高橋正紀. 筋強直性ジストロフィー. 東京: 中外医学社; 2013. 176-81 p.
  • 中森雅之, 高橋正紀. 核スプライシング障害とトリプレットリピート病. 脳21. 2013;16(1):71-7.
  • Nakamori M, Sobczak K, Puwanant A, Welle S, Eichinger K, Pandya S, Dekdebrun J, Heatwole CR, McDermott MP, Chen T, Cline M, Tawil R, Osborne RJ, Wheeler TM, Swanson MS, Moxley RT, 3rd, Thornton CA. Splicing biomarkers of disease severity in myotonic dystrophy. Ann Neurol. 2013;74(6):862-72.
  • Coonrod LA, Nakamori M, Wang W, Carrell S, Hilton CL, Bodner MJ, Siboni RB, Docter AG, Haley MM, Thornton CA, Berglund JA. Reducing levels of toxic RNA with small molecules. ACS Chem Biol. 2013;8(11):2528-37.
  • Axford MM, Wang YH, Nakamori M, Zannis-Hadjopoulos M, Thornton CA, Pearson CE. Detection of Slipped-DNAs at the Trinucleotide Repeats of the Myotonic Dystrophy Type I Disease Locus in Patient Tissues. PLoS Genet. 2013;9(12):e1003866.
  • Wheeler TM, Leger AJ, Pandey SK, MacLeod AR, Nakamori M, Cheng SH, Wentworth BM, Bennett CF, Thornton CA. Targeting nuclear RNA for in vivo correction of myotonic dystrophy. Nature. 2012;488(7409):111-5.
  • Tang ZZ, Yarotskyy V, Wei L, Sobczak K, Nakamori M, Eichinger K, Moxley RT, Dirksen RT, Thornton CA. Muscle weakness in myotonic dystrophy associated with misregulated splicing and altered gating of CaV1.1 calcium channel. Hum Mol Genet. 2012;21(6):1312-24.
  • Suenaga K, Lee KY, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M, Jr., Swanson MS, Kimura T. Muscleblind-like 1 knockout mice reveal novel splicing defects in the myotonic dystrophy brain. PLoS One. 2012;7(3):e33218.
  • Parkesh R, Childs-Disney JL, Nakamori M, Kumar A, Wang E, Wang T, Hoskins J, Tran T, Housman D, Thornton CA, Disney MD. Design of a Bioactive Small Molecule That Targets the Myotonic Dystrophy Type 1 RNA via an RNA Motif-Ligand Database and Chemical Similarity Searching. J Am Chem Soc. 2012;134(10):4731-42.
  • Ofori LO, Hoskins J, Nakamori M, Thornton CA, Miller BL. From dynamic combinatorial 'hit' to lead: in vitro and in vivo activity of compounds targeting the pathogenic RNAs that cause myotonic dystrophy. Nucleic Acids Res. 2012;40(13):6380-90.
  • Childs-Disney JL, Parkesh R, Nakamori M, Thornton CA, Disney MD. Rational design of bioactive, modularly assembled aminoglycosides targeting the RNA that causes myotonic dystrophy type 1. ACS Chem Biol. 2012;7(12):1984-93.
  • 中森雅之, 高橋正紀. 筋強直性ジストロフィー―異常RNAによる病態機序と新たな治療法の探索. Brain Nerve. 2011;63(11):1161-8.
  • Nakamori M, Thornton C. Muscular dystrophy: A hidden ancestral legacy trumped. Nature. 2011;478(7367):46-7.
  • Nakamori M, Takahashi MP. The role of alpha-dystrobrevin in striated muscle. Int J Mol Sci. 2011;12(3):1660-71.
  • Nakamori M, Pearson CE, Thornton CA. Bidirectional transcription stimulates expansion and contraction of expanded (CTG)*(CAG) repeats. Hum Mol Genet. 2011;20(3):580-8.
  • Nakamori M, Gourdon G, Thornton CA. Stabilization of expanded (CTG)*(CAG) repeats by antisense oligonucleotides. Mol Ther. 2011;19(12):2222-7.
  • Lopez Castel A, Nakamori M, Tome S, Chitayat D, Gourdon G, Thornton CA, Pearson CE. Expanded CTG repeat demarcates a boundary for abnormal CpG methylation in myotonic dystrophy patient tissues. Hum Mol Genet. 2011;20(1):1-15.
  • Lopez Castel A*, Nakamori M*, Thornton CA, Pearson CE. Identification of restriction endonucleases sensitive to 5-cytosine methylation at non-CpG sites, including expanded (CAG)n/(CTG)n repeats. Epigenetics. 2011;6(4):416-20. (* equal contribution)
  • Axford MM, Lopez-Castel A, Nakamori M, Thornton CA, Pearson CE. Replacement of the myotonic dystrophy type 1 CTG repeat with 'non-CTG repeat' insertions in specific tissues. J Med Genet. 2011;48(7):438-43.
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