研究・業績のご紹介
HOME ＞ 研究・業績のご紹介 ＞ 筋疾患グループ

筋疾患グループ

骨格筋は全身で最大の臓器であり、運動という機能のために高度に分化した特殊な組織です。神経と同じように、電気信号がその生理機能に重要な役割を果たしているのも特徴です。骨格筋におこる病気としては、多発筋炎・重症筋無力症といった免疫性疾患、筋ジストロフィーを代表とする遺伝性疾患、先天代謝異常、全身疾患に伴う疾患など、数多くのものがあります。われわれはこれら疾患を対象に臨床・研究を精力的に行っています。

臨床面では、診断においては、神経生理学検査はもちろんのこと、病理グループが行う筋生検などの病理学的検査に加え、遺伝学的検査も積極的に行い、正確な診断を目指しています。また治療面では、胸腺腫の手術において本邦の草分けである当院の呼吸器外科と連携し、重症筋無力症の総合的治療に力を入れています。筋ジストロフィー症などの慢性進行性疾患の患者さんに対しては、院内の他の診療科と連携して合併症対策に力を入れるとともに、在宅人工呼吸療法なども積極的に導入しています。

研究面では、以下に述べるように「筋強直（ミオトニー）」をテーマにユニークな研究を行っています。分子遺伝学・生物学的手法に加え、電気生理学的手法やシミュレーションなども用いて研究を行っており、世界でもあまり例のない臨床研究グループです。大阪大学や関連病院の組織検体の蓄積を生かしながら、国内外の多くの施設・大学・研究所と共同研究を行い、着実に業績をあげています。いっぽうで、国内の他施設の症例の診断のお手伝いも積極的に行っています。

われわれのグループは、もともと遺伝性神経変性疾患を研究対象とする神経遺伝グループ（佐古田三郎名誉教授）に属していましたが、約10年前に独立したばかりです。しかしながら、大阪大学における筋疾患研究には長い歴史があり、糖原病Ⅶ型の発見者である垂井清一郎先生をはじめ偉大な先輩が数多くおられます。また、関連病院の先生方のご協力で蓄積してきた組織検体は何物にも代えられない貴重な財産です。少人数ではありますが、関連病院・施設の先生方のご協力のもと、先輩諸先生方に恥じない世界に誇れる業績を少しでも残せるよう努力しております。

高橋 正紀

研究紹介

筋強直性ジストロフィー症の病態解明と治療法開発

筋強直性ジストロフィー症は、成人で最も多い筋疾患で、筋強直（握った手を離せない、など）や進行性筋萎縮のほか、不整脈や内分泌障害など多彩な全身症状を呈します。この病気では、遺伝子上のCTG繰り返し配列が異常に伸びており、そこから転写された異常RNAが選択的スプライシング機構を障害して種々の症状を引き起こします。我々のグループは、骨格筋型Cl-チャネルのスプライシング異常を本症で見出し、筋強直の原因であることを世界に先駆け証明しました。他にもリアノジン受容体や筋カルシウムポンプ、筋細胞骨格蛋白など続々とスプライシング異常を発見しており、現在筋萎縮の原因を解明するべく研究をすすめています。また本症では、異常RNAをターゲットとした治療研究も進められており、国内はもとより米国・カナダ・フランスなどのグループと緊密に連携をはかりつつ、一日も早い臨床応用を目指しています。

骨格筋チャネル病の診断と病態解明

細胞膜にはイオンチャネルと呼ばれる細胞内外のイオンの通り道となるタンパクがあります。近年その遺伝子の異常が脳・心臓・骨格筋・末梢神経・腎臓などさまざまな臓器の種々の疾患の原因となることが判明し、これらの疾患を総称してチャネル病と呼ばれるようになっています。我々は骨格筋におけるチャネル病（筋チャネル病）、主にミオトニー症候群と周期性四肢麻痺と呼ばれる疾患を対象に研究を行っています。これらは非常にまれな疾患ですので症例ひとつひとつを大事にしながら、臨床的評価・臨床神経生理検査・遺伝子解析などを国内の多くの施設の先生方と協力し行っています。また、チャネル機能の電気生理学的解析や、その実験データに基づくシミュレーションなどを通じて、症状がなぜ起こるかなど、病気のメカニズムについての研究を行っています。また逆に疾患の研究からイオンチャネルに関するあらたな基礎的知見が得られることもあります。このように、個々の患者様の診断と治療から病態解明、さらにはチャネルタンパクの生理学的研究も目指しております。

メンバー紹介

  • 高橋 正紀　助教　平成元年卒
  • 国立刀根山病院で勤務、
    米国マサチューセッツ総合病院・ハーバード大学に研究留学、
    医学博士、認定内科医、神経内科専門医、臨床神経生理学会認定医(筋電図・脳波)、認知症専門医
  • 中森 雅之　医員　平成11年卒
  • 大阪厚生年金病院、国立刀根山病院で勤務、
    米国ロチェスター大学に研究留学、
    医学博士、認定内科医、神経内科専門医
  • 穀内 洋介　医員　平成14年卒
  • 箕面市立病院、岸和田徳洲会病院に勤務、
    認定内科医、神経内科専門医
  • 久保田 智哉　海外留学中　平成13年卒
  • 大阪厚生年金病院に勤務、
    米国シカゴ大学に研究留学中、
    医学博士、認定内科医、神経内科専門医

最近の業績

  • 笠間 周平、木村 卓、梶山 幸司、武田 正中、高橋 正紀、芳川 浩男　著明な高CK血症と軽微な眼輪筋の筋強直を呈したナトリウムチャネル異常症の一例　臨床神経学　51(2):120-124, 2011
  • Nakamori M, Takahashi MP. The role of dystrobrevin in striated muscle. Int. J. Molecular Sciences 12(3), 1660-1671, 2011
  • KubotaT, Roca X, Kimura T, Kokunai Y, Nishino I, Sakoda S, Krainer AR, and Takahashi MP. A mutation in a rare type of intron in a sodium-channel gene results in aberrant splicing and causes myotonia. Human Mutation 2011 Jul;32(7):773-82.
  • Fugier C, Klein AF, Hammer C, Vassilopoulos S, Ivarsson Y, Toussaint A, Tosch V, Vignaud A, Ferry A, Messaddeq N, Kokunai Y, Tsuburaya R, de la Grange P, Dembele D, Francois V, Precigout G, Boulade-Ladame C, Hummel MC, de Munain AL, Sergeant N, Laquerrière A, Thibault C, Deryckere F, Auboeuf D, Garcia L, Zimmermann P, Udd B, Schoser B, Takahashi MP, Nishino I, Bassez G, Laporte J, Furling D, Charlet-Berguerand N. Misregulated alternative splicing of BIN1 is associated with T tubule alterations and muscle weakness in myotonic dystrophy. Nature Medicine 2011 Jun;17(6):720-5.
  • Rau F, Freyermuth F, Fugier C, Villemin JP, Fischer MC, Jost B, Dembele D, Gourdon G, Nicole A, Duboc D, Wahbi K, Day JW, Fujimura H, Takahashi MP, Auboeuf D, Dreumont N, Furling D, Charlet-Berguerand N. Misregulation of miR-1 processing is associated with heart defects in myotonic dystrophy. Nat Struct Mol Biol. 2011 Jun 19;18(7):840-5.
  • 松村剛、木村卓、穀内洋介、久保田智哉、高橋正紀、佐古田三郎　大阪府下筋強直性ジストロフィー患者の受療動向調査　臨床神経学　51: 677-682, 2011
  • Hirano M, Kokunai Y, Nagai A, Nakamura Y, Saigoh K, Kusunoki S, Takahashi MP. A novel mutation in the calcium channel gene in a family with hypokalemic periodic paralysis. J Neurol Sci. 2011 Oct 15;309(1-2):9-11.
  • Yoshinaga Y. Sakoda S-I, Good JM, Takahashi MP, Kubota T, Arikawa-Hirasawa E, Nakata T, Ohno K, Kitamura T, Kobayashi K, Ohtsuka Y. A novel mutation in SCN4A causes severe myotonia and school-age-onset paralytic episodes. J Neurol Sci. J Neurol Sci. 2012 Apr 15;315(1-2):15-9.
  • Suenaga K, Lee KY, Nakamori M, Tatsumi Y, Takahashi MP, Fujimura H, Jinnai K, Yoshikawa H, Du H, Ares M Jr, Swanson MS, Kimura T. Muscleblind-like 1 Knockout Mice Reveal Novel Splicing Defects in the Myotonic Dystrophy Brain. PLoS One. 2012;7(3):e33218.
  • 小林芳人、高橋俊明、佐藤貴子、隅寿恵、山本洋一、阿部和夫、藤村晴俊、青木正志、高橋正紀、佐古田三郎　一過性の筋力低下から回復し、10年間無症状であるdysferlin異常症の一例　臨床神経学　2012　in press
  • 久保田智哉　佐々木良元　高橋正紀　骨格筋チャネル病―ミオトニー症候群と周期性四肢麻痺―　神経内科　75(1): 65-74　2011
  • 中森雅之　高橋正紀　筋強直性ジストロフィー―異常RNAによる病態機序と新たな治療法の探索　BRAIN and NERVE　2011　63(11): 1161-1168, 2011
  • Lopez Castel A, Nakamori M, Tome S, Chitayat D, Gourdon G, Thornton CA, Pearson CE. Expanded CTG repeat demarcates a boundary for abnormal CpG methylation in myotonic dystrophy patient tissues. Hum Mol Genet. 2011;20(1):1-15.
  • Nakamori M, Pearson CE, Thornton CA. Bidirectional transcription stimulates expansion and contraction of expanded (CTG)*(CAG) repeats. Hum Mol Genet. 2011;20(3):580-8.
  • Axford MM, Lopez-Castel A, Nakamori M, Thornton CA, Pearson CE. Replacement of the myotonic dystrophy type 1 CTG repeat with 'non-CTG repeat' insertions in specific tissues. J Med Genet. 2011;48(7):438-43.
  • Nakamori M, Gourdon G, Thornton CA. Stabilization of expanded (CTG)*(CAG) repeats by antisense oligonucleotides. Mol Ther. 2011;19(12):2222-7.
  • Nakamori M, Thornton C. Muscular dystrophy: A hidden ancestral legacy trumped. Nature. 2011;478(7367):46-7.
  • Lopez Castel A*, Nakamori M*, Thornton CA, Pearson CE. Identification of restriction endonucleases sensitive to 5-cytosine methylation at non-CpG sites, including expanded (CAG)n/(CTG)n repeats. Epigenetics. 2011;6(4):416-20. *: equal contribution
  • Parkesh R, Childs-Disney JL, Nakamori M, Kumar A, Wang E, Wang T, Hoskins J, Tran T, Housman D, Thornton CA, Disney MD. Design of a Bioactive Small Molecule That Targets the Myotonic Dystrophy Type 1 RNA via an RNA Motif-Ligand Database and Chemical Similarity Searching. J Am Chem Soc. 2012;134(10):4731-42.
  • Tang ZZ, Yarotskyy V, Wei L, Sobczak K, Nakamori M, Eichinger K, Moxley RT, Dirksen RT, Thornton CA. Muscle weakness in myotonic dystrophy associated with misregulated splicing and altered gating of CaV1.1 calcium channel. Hum Mol Genet. 2012;21(6):1312-24.
  • Ofori LO, Jason H, Nakamori M, Thornton CA, Miller BL. From Dynamic Combinatorial "Hit" to Lead: In vitro and in vivo activity of compounds targeting the pathogenic RNAs that cause myotonic dystrophy. Nucleic Acids Res. 2012 in press.
Page Top