山口勇太、加藤保宏、熊ノ郷淳 ≪呼吸器・免疫内科学≫ 新型コロナワクチンによる免疫記憶の追跡～mRNAワクチンがもたらす自然免疫記憶とその意義～

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2022年10月26日
掲載誌 JCI Insight

図1. 本研究の概要: BNT162b2 mRNAワクチンによる一過性の自然免疫記憶
1回目のワクチン接種後（BNT162b2 1st dose）よりも、２回目のワクチン接種後（BNT162b2 2nd dose）の方が単球におけるインターフェロン誘導遺伝子（Interferon-stimulated genes, ISG）の発現が亢進しています。１回目接種後からクロマチン・アクセシビリティが変化し、インターフェロン制御因子（Interferon Regulatory Factor, IRF）がアクセスしやすい状態になっています。この変化は２回目の接種1ヶ月後には消失しています。mRNAワクチンによって誘導される一過性の自然免疫記憶という、新たな知見を見出しました。また、ワクチン未接種のコロナ患者では、このようなインターフェロン遺伝子の発現低下が見られており、コロナの重症化に関連する自然免疫応答である可能性も示唆されました
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研究成果のポイント

新型コロナワクチン接種前後の免疫動態を網羅的に解析し、BNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer/BioNTech）^※１による自然免疫^※2の変化を明らかにしました
1回目ワクチン接種後に自然免疫記憶^※3が形成され、2回目ワクチンに対する自然免疫の応答性が亢進することを見出しました
しかし、ワクチンによる自然免疫応答の増強は一過性であり、長期的な自然免疫記憶は形成されませんでした
新型コロナワクチン未接種の重症コロナ患者ではこれら自然免疫応答が低下しており、mRNAワクチンが誘導する自然免疫応答とコロナ重症化との関連性が示唆されました

概要

大阪大学大学院医学系研究科の大学院生山口勇太さん（大学院医学系研究科博士課程・日本学術振興会特別研究員）、加藤保宏助教、熊ノ郷淳教授（呼吸器・免疫内科学）らの研究グループは、新型コロナウイルス感染症に対するmRNAワクチン接種前後の免疫動態を詳細に解析することで、mRNAワクチンによって一時的に自然免疫記憶が誘導され、単球^※4のインターフェロン応答^※5を亢進させるという新たな知見を見出しました。

これまで、mRNAワクチンは獲得免疫だけでなく、自然免疫も活性化させることが知られていました。しかし、そのメカニズムや自然免疫記憶の有無については明らかになっていませんでした。自然免疫は抗ウイルス応答だけでなく、獲得免疫の形成・維持においても重要な役目を担っています。本研究成果は、mRNAワクチンによる自然免疫応答メカニズムの一端を明らかにしたものであり、今後のワクチンを用いた感染症の予防戦略に大きく寄与するものと考えます。

研究の背景

新型コロナウイルス感染症のパンデミック対策として、世界中でmRNAワクチンが接種され、大きな効果を発揮しています。免疫のメカニズムには大きく分けて「自然免疫」と「獲得免疫^※6」の2つのメカニズムがありますが、mRNAワクチンによって自然免疫記憶が誘導されるのかについては、明らかではありませんでした。自然免疫は、病原体と最前線で戦う最も重要な免疫機能の一つです。mRNAワクチンによって誘導される自然免疫応答の特徴、さらにはその記憶の有無を明らかにすることは、今後のワクチン戦略を考える上で重要な課題と言えます。

本研究の内容

本研究グループは、mRNAワクチン（Pfizer/BioNTech）を接種する前後の健常者の血液を用いて、遺伝子発現解析やエピゲノム^※7解析を行いました。遺伝子発現解析の結果、２回目の接種翌日の単球のインターフェロン応答は1回目の接種翌日と比較して増強していることを見出しました。さらにエピゲノム解析から、その応答性の変化の背景にはクロマチン・アクセシビリティ^※8の変化が存在することを明らかにしました。興味深いことに、ワクチンの２回目接種から1ヶ月後では、これらクロマチン・アクセシビリティの変化は観察されず、あくまで一過性の自然免疫応答の亢進であることがわかりました。このように、mRNAワクチン接種前後の免疫動態を詳細に解析することで、mRNAワクチンによって誘導される一過性の自然免疫記憶という現象を世界で初めて明らかにしました（図1）。また、ワクチン未接種のコロナ患者のシングルセルRNAシークエンスによって、ワクチン未接種の重症コロナ患者ではこれら自然免疫応答が低下しており、mRNAワクチンが誘導する自然免疫応答とコロナ重症度との関連性が示唆されました。

本研究が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究により、新型コロナワクチン（mRNAワクチン）が獲得免疫記憶だけでなく、一過性に自然免疫記憶を誘導するという新たな知見を見出しました。mRNAワクチンは新型コロナ感染症だけでなく、今後、さまざまな分野への応用が期待されています。ワクチンによる「自然免疫記憶」という視点が、新たなワクチン戦略の発展につながるものと期待します。

研究者のコメント

＜山口勇太　大学院生＞
mRNAワクチンという技術革新が、今後の医学・医療に大きなインパクトを与えたことは言うまでもございません。この技術は核酸医薬分野において、感染症のみならず様々な疾患治療への応用が期待されます。「mRNAワクチンと自然免疫記憶」に関する本研究成果が、その発展の一助になれば幸いです。最後に、これまでmRNAワクチン開発に携わって来られた皆様方と、本研究に携わってくださった全ての方々に心から敬意を表するとともに、深く感謝申し上げます。

用語説明

※1　BNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer/BioNTech）
新型コロナウイルス感染症に対して開発された、mRNAワクチンの一つ。

※2　自然免疫
生体にそなわっている免疫システムの一つ。細菌や原虫、ウイルスなどの病原体に対して最初に働く。

※3　自然免疫記憶
比較的新しい概念として注目されている、自然免疫系が２回目以降の刺激に対してより強力に反応する仕組み。元来、免疫記憶といえば獲得免疫であったが、自然免疫も免疫記憶を形成することが明らかになってきた。

※4　単球
自然免疫細胞の一つで、インターフェロン産生などの重要な役割を担う。

※5　インターフェロン応答
抗ウイルス応答の一つ。重症コロナ患者では、インターフェロン応答の低下が見られると複数報告される。

※6　獲得免疫
生体にそなわっている免疫システムの一つ。病原体に対して自然免疫の応答に引き続き働く。抗体は獲得免疫系による応答の代表。

※7　エピゲノム

DNA塩基配列に対する後天的な変化。主にDNAメチル化とヒストン修飾が知られる。また、エピゲノム変化によって遺伝子発現を制御するシステムのことを、エピジェネティクスとよぶ。DNA配列を変えることはなく、クロマチン構造を変化させることで遺伝子発現を制御する。発生や分化、老化、癌化など、さまざまな分野で注目されている。その解析を、エピゲノム解析という。

※8　クロマチン・アクセシビリティ
クロマチン構造の変化に伴って、転写因子などの遺伝子発現に重要な分子のアクセス性が変化すること。

特記事項

本研究成果は、2022年10月26日（水）午前2時（日本時間）に米国科学誌「JCI Insight」（オンライン）に掲載されました。

【タイトル】

“Consecutive BNT162b2 mRNA vaccination induces short-term epigenetic memory in innate immune cells”

【著者名】

Yuta Yamaguchi,^1,2 Yasuhiro Kato,^1,2* Ryuya Edahiro,^2,3 Jonas N. Søndergaard,⁴ Teruaki Murakami,^1,2 Saori Amiya,^1,2 Shinichiro Nameki,^1,2 Yuko Yoshimine,^1,2 Takayoshi Morita,^1,2 Yusuke Takeshima,⁵ Shuhei Sakakibara,⁶ Yoko Naito,⁷ Daisuke Motooka,^7,8,9 Yu-Chen Liu,⁸ Yuya Shirai,^2,3 Yasutaka Okita,^1,2 Jun Fujimoto,^1,2 Haruhiko Hirata,² Yoshito Takeda,² James B Wing,^4,10 Daisuke Okuzaki,^7,8,9,11 Yukinori Okada^3,9,11,12,13, and Atsushi Kumanogoh^{1,2,9,11,14,15*}（＊責任著者）