1.B型肝炎とは
• 　B型肝炎ウイルス保有者（HBVキャリア）は、わが国で約130～150万人と推定されています。B型肝炎ウイルスは、遺伝子型によりジェノタイプA～H型の8種類に分かれており、わが国ではジェノタイプC型、次いでジェノタイプB型が多く認められます。しかし、最近では欧米に多いジェノタイプA型が外国から持ち込まれ、わが国でも増加してきています。HBVが体内に感染し、人体の免疫応答により肝細胞が破壊されている状態を肝炎といいますが、肝炎の状態は、一過性に肝炎を生じ、その後ウイルスが排除される『急性肝炎』と、少なくとも6ヶ月以上肝炎が持続する『慢性肝炎』に大きく分けられます。HBVは主に血液を介して感染しますが、わが国では、出産前後に母親から赤ちゃんに感染する『母子感染（垂直感染）』による感染がほとんどです。成人になってからの感染は、性交渉、覚醒剤の回し打ち、刺青、医療上の針刺し事故などによる『水平感染』が主です。この場合、多くが急性肝炎を発症し、安静・食事療法にて自然に治癒しますが、約1％で劇症肝炎という非常に重症の肝不全になることがあります。また、B型肝炎ウイルスの一部の型(ジェノタイプA型)では、慢性肝炎に移行する症例が約10％認められるとされています。
  B型肝炎には、さまざまな状態があります。赤ちゃんの時期に感染した場合、90％以上は無症候性キャリア(ALT正常であるが、体内にウイルスが存在する状態)となります。その後、15～30歳になると免疫機能が活発になり、肝炎を発症します(ALTが上昇する)。多くの場合（85～90％）は、この肝炎の時期にHBe抗原セロコンバージョン（HBe抗原が消失し、HBe抗体が出現すること）という変化が起こり、多くの場合で、ウイルスが増殖しなくなり肝炎がおさまります。一方で、この時期にセロコンバージョンが起こらなかった方や、セロコンバージョンが起こった後もウイルスが増殖し肝炎が持続する方は、慢性肝炎となり、肝細胞の破壊と再生が繰り返されるうちに肝臓の線維化が進んでいきます。慢性肝炎からさらに線維化が進行すると、肝臓が硬くなって徐々に肝臓の機能が低下する肝硬変へ進行したり、肝細胞癌の発生、あるいは慢性肝炎の急性増悪などの経過をたどる可能性があります。
  

B型慢性肝炎の自然経過

2.B型肝炎の診断
• B型肝炎の診断には、1)血液検査、2)画像検査（超音波、CTなど）、3)肝組織検査を用います。
• 1)血液検査
　ウイルスマーカー（HBs抗原、HBs抗体、HBe抗原、HBe抗体、HBV DNA、HBコア関連抗原など）を測定し、ウイルスの活動性やウイルス量を調べます。また、トランスアミナーゼ（AST、ALT）により、肝炎の程度がわかります。
• 2)画像検査
超音波やCT、MRIによって、肝細胞癌を合併しているかどうかを調べます。
• 3)肝組織検査
肝臓の組織を一部採取し、肝組織の炎症や線維化の程度を詳しく知ることができます。この検査を行う場合は入院が必要となります。最近では、体に侵襲を加えることなく肝線維化の程度を調べる方法として、超音波を用いて肝硬度を測定するARFI（Acoustic Radiation Force Impulse）が新たに登場し、大阪大学でもARFIを導入しています。

3.B型肝炎の治療
• B型肝炎の治療は、ウイルスの増殖を抑える抗ウイルス療法と、肝庇護療法の二つに大きく分けられます。B型肝炎治療の目的は、肝炎の進行や肝細胞癌の発生を抑制することにあります。今までの様々な研究により、HBV DNA量が多い方、トランスアミナーゼ（ALT）値が高い方、肝線維化が進んでいる方、が発癌しやすいことが分かっているため、このような患者様が治療対象となります。
  抗ウイルス療法では、HBV DNAの増殖抑制、HBe抗原セロコンバージョンを含めた肝炎の鎮静化を目標として、インターフェロンや核酸アナログを投与します。どちらを選択するかは、年齢、肝組織、ウイルスの状態や量によって選びます。
• 1)インターフェロン
　体内の免疫を活性化して肝細胞内のウイルスを直接抑える薬です。従来のインターフェロン製剤は週3回の注射が必要でしたが、2011年9月からペグインターフェロンがB型肝炎にも使用できるようになり、週1回の注射による治療となりました。大阪大学では、治療開始から2～3回目の注射までは入院していただき、以降は外来で週1回の注射を行い、計24～48週間の治療を継続します。
• 2)核酸アナログ
　ウイルスの複製を阻害し血中HBV DNAを低下させる薬です。ラミブジン（ゼフィックス）、アデホビル（ヘプセラ）、エンテカビル（バラクルード）の3種類が保険適応となっています。いずれも経口の内服薬です。これらの薬剤は、急に内服を中断すると急激にウイルスが増殖することがあるため、原則としてずっと内服し続ける必要があります。また、内服期間中に薬剤耐性ウイルス（投与中の薬剤に抵抗性を持ち、その薬が効かないウイルス）が出現することもあり、定期的な外来通院が必要となります。
また、抗ウイルス療法を施行できない、あるいは施行する必要のない方には、強力ネオミノファーゲンC、ウルソデオキシコール酸などで治療を行います。

大阪大学では、大阪大学と大阪府下の主要病院から構成されるOsaka Liver Forum（OLF）において、B型肝炎に対する治療成績をまとめ、一般臨床でのB型肝炎患者さんの治療に役立てるように様々な臨床研究を行っています。核酸アナログ治療では、薬剤耐性ウイルスの出現が問題であり、治療効果にも影響を与えることが明らかとなっていますが、ラミブジン治療においては、治療開始前のウイルス量が多い例、治療開始後6ヶ月で十分にウイルスが低下しない例において、高率に薬剤耐性ウイルスが出現することを報告しました。また、ラミブジン治療によって薬剤耐性ウイルスが出現した場合は、ラミブジンにアデホビルを併用する治療が行われ非常に有効ですが、この治療法についても詳しく検討しています。2006年からは、エンテカビルが使用可能となり、ラミブジンよりもすみやかにウイルス量が低下することや、核酸アナログ治療を初めて行った患者さんの場合の薬剤耐性ウイルスの出現率が5年で約1.2%と極めて低率であることなどから、現在のところ、エンテカビルは核酸アナログ治療の第一選択薬となっています。ラミブジン治療において変異株が出現していない患者さんにもエンテカビルへの変更が勧められ、良好な成績ですが、こうしたラミブジンからエンテカビルに変更した場合の実際についても詳しく検討しています。しかし現時点では、エンテカビルについては、長期に治療を続けた場合の治療効果や発癌抑制効果などについては明らかではありません。一方、2011年9月からは新たにペグインターフェロンがB型慢性肝炎においても保険収載されました。従来のインターフェロンより治療効果の高いペグインターフェロンの登場により、我が国におけるB型肝炎診療は大きく変わりつつあります。今後も、B型慢性肝炎患者さんの治療成績を向上させる新たな情報を発信するために、エンテカビル投与症例やペグインターフェロン投与症例についてさらに詳細な検討を加えていく予定としています。
（詳しくは、肝疾患臨床研究グループのページへ）

1.C型肝炎とは
• C型肝炎ウイルス保有者（HCVキャリア）は、全世界で1億7000万人から2億人、わが国でも約200万人（全人口の1～2％）と推定されています。HCVは主に血液を介して感染しますが、一旦HCVに感染すると、15～150日の潜伏期間の後、急性肝炎が起こります。急性肝炎は自覚症状のないままに治癒することもありますが、60～80％ではウイルスキャリア状態が持続し、慢性肝炎（ALT上昇を伴う）や無症候性キャリア（ALT正常）に移行します。肝炎が起こって肝細胞が壊されると、壊された肝細胞の再生が起こりますが、炎症が持続する慢性肝炎の状態では肝細胞が再生してもどんどん破壊されてしまい、破壊と再生が繰り返されるうちに肝臓の線維化が進んでいきます。慢性肝炎の進行度は線維化の程度によってF1～F3に分けられ、さらに線維化が進行すると、肝臓が硬くなって徐々に肝臓の機能が失われる肝硬変（F4）となります。肝硬変からは年率6～8％に肝細胞癌が発生します。

C型慢性肝炎の自然経過

2.C型肝炎の診断
• C型肝炎の診断には、1)血液検査、2)画像検査（超音波、CTなど）、3)肝組織検査を用います
• 1)血液検査
　肝機能の異常を示すトランスアミナーゼ（AST、ALT）などに加え、ウイルスマーカー検査でC型肝炎ウイルスの感染の有無を調べます。HCV抗体陽性の結果が得られた場合、現在もHCVに感染しているかどうかを調べるためにHCV RNA検査を行います。現在もHCVに感染していることが確定すると、ウイルスの遺伝子型やHCV RNA定量検査を行います。その他、線維化マーカーなども測定し、肝線維化の程度の参考とします。また、血中腫瘍マーカー（AFP、PIVKA-Ⅱ）を測定し、肝細胞癌を合併しているかどうかを調べます。
• 2)画像検査
　超音波やCT、MRIによって、肝細胞癌を合併しているかどうかを調べます。
• 3)肝組織検査
　肝組織検査は肝組織の炎症と線維化の程度を正確に知るために必要であり、治療方針を決定するためにも積極的に肝生検を行います。最近では、体に侵襲を加えることなく肝線維化の程度を調べる方法として、超音波を用いて肝硬度を測定するARFI（Acoustic Radiation Force Impulse）が新たに登場し、大阪大学でもARFIを導入しています。

3.C型肝炎の治療
• 　C型肝炎の治療は、ウイルスを排除して肝炎を治癒させることを第一目標に行います。ウイルスを排除するためには、インターフェロンを中心とした抗ウイルス療法が選択されます。Ｃ型慢性肝炎に対する抗ウイルス療法は飛躍的に進歩しており、インターフェロン単剤での治療から、長時間作用型のペグインターフェロンにリバビリンを組み合わせる治療法となり、難治群と言われる遺伝子型1型高ウイルス量群においても約60％（48～72週投与）、その他の群では約80％（24週投与）にウイルスの排除が得られるようになりました。現在では、遺伝子型1型高ウイルス量群において、ペグインターフェロン・リバビリンに、C型肝炎ウイルス特異的酵素阻害剤であるテラプレビルを組み合わせる治療も開発され、24週の治療期間で約70％にウイルスの排除が得られるようになりました。抗ウイルス療法の治療対象には、肝機能異常を認める慢性肝炎例は基本的に全てが対象となりますが、抗ウイルス療法の治療効果が期待できるかどうかを、治療前、あるいはウイルスの減少率など治療への反応性を見ながら判断し、また副作用などを考慮して、それぞれの患者さんに合わせた治療方針を立て、治療を行っていきます。
  抗ウイルス療法が副作用のために施行できない、あるいはインターフェロン・リバビリン併用療法によってもウイルスが排除されなかった場合は、肝炎の進行を抑えて肝癌の発生を防ぐための治療を行います。トランスアミナーゼの沈静化を期待して少量のインターフェロンを長期に投与したり、強力ネオミノファーゲンC、ウルソデオキシコール酸などで治療を行います。これらの治療で効果が不十分であれば、瀉血療法なども行います。
  
  大阪大学では、大阪大学と大阪府下の主要病院から構成されるOsaka Liver Forumにおいて、C型肝炎に対する抗ウイルス療法の治療成績をまとめ、一般臨床でのC型肝炎患者さんの治療に役立てるように様々な臨床研究を行っています。インターフェロン単独療法、インターフェロン/リバビリン併用療法では、治療期間を長期に延長することによって、治療後にウイルスが再び現れる率（ウイルス再燃率）を低下させ、最終的にウイルス排除率が向上することを報告しました。また、インターフェロン治療やイントロン/リバビリン併用療法を受けた患者さんを長期に経過観察することによって、インターフェロン治療で治療効果が得られた患者さんでは肝細胞癌の発生リスクが低下することや、生命予後が改善することを報告しています。つまり、インターフェロン治療によってウイルスが排除された例だけでなく、治療後にウイルスが再燃する例においても発癌率の低下が認められること（未治療例と比べて、発癌が平均4～5年遅くなる）や、インターフェロン治療を受けた例では未治療例に比べて肝臓病による死亡が改善されることを明らかにしました。
  インターフェロン/リバビリン併用療法においては、わが国のC型慢性肝炎の特徴でもある、高齢者C型慢性肝炎治療の実際について報告しました。さらに、リバビリンを組み合わせることにより貧血が副作用として生じますが、貧血により治療を中断する例が少なくないことから、このような重度の貧血例を少なくし、安全に治療を行う投与法の必要性を考え、治療開始後早期（2週間）のヘモグロビン減少が重度の貧血の予測因子となることを明らかにしました。
  ペグインターフェロン/リバビリン併用療法においても、約4500症例を蓄積し、国内最大規模の治療成績について検討してきました。遺伝子型1型高ウイルス量症例の解析では、治療完遂例のウイルス排除率は約60％で、高齢者C型慢性肝炎やALT正常C型肝炎治療の実際についてや、難治例として考えられるC型肝炎ウイルスコア領域のアミノ酸変異例に対する治療での特徴についても報告しました。さらに、治療開始4週時のウイルス減少度によって、治療効果が予測できることを明らかにしました。また、ウイルス排除率はウイルス陰性化時期により異なり、治療開始12週までに陰性化が得られるEVR（Early virologic response）例では80％にウイルス排除が得られますが、EVRとなるためには、最初の12週間のペグインターフェロンの投与量が重要（目標1.2ug/kg以上）で、治療後にウイルスが再陽性化するのを防ぐためには、全期間を通じてのリバビリンの投与量が重要（目標12mg/kg以上）であることがわかってきました。さらに、治療開始13週以降24週までに陰性化が得られるLVR（Late viroligic response）例では72週の長期投与により、48週投与と比較して良好なウイルス排除が得られることや、48週投与では治療効果が十分得られない高齢者、肝線維化進展例においても治療効果が向上することなどもわかってきています。また、ペグインターフェロン/リバビリン併用療法を受けられた2600症例を長期に経過観察することによって、治療効果が得られた患者さんでは肝細胞癌の発生リスクが低下することなどもわかってきています。 今後も、テラプレビル/ペグインターフェロン/リバビリン併用療法での治療成績を検討し、治療効果を向上させる方策など、C型慢性肝炎患者さんの治療成績を向上させる新たな情報を発信するために、詳細な検討を加えていく予定となっています（詳しくは、肝疾患臨床研究グループのページへ）。

1.肝細胞癌とは
• わが国における肝細胞癌による死亡者数は年間約3万人であり、全癌死の10.2％を占めています。部位別の死亡者数では、肝細胞癌は、男性では肺癌、胃癌についで第3位、女性では胃癌、肺癌、結腸癌、乳癌についで第5位となっています。肝細胞癌は約15%がB型肝炎ウイルス(HBV)、約70％がC型肝炎ウイルス(HCV)の持続感染による慢性肝炎あるいは肝硬変を発生母地として生じます。また、肝細胞癌は、肝臓の別々の部位に生じる特徴があり（多中心性発癌）、手術やラジオ波焼灼術(RFA)によって根治が得られても、約半数の患者さんで、3年以内に別の部位に肝細胞癌が再発します。肝細胞癌は、治療技術の進歩にともなって再発が抑えられ、生存率も改善されていますが、依然として難治癌の一つであり、5年累積生存率は16.5%にとどまっています。

2.肝細胞癌の診断
• 肝細胞癌の診断には、1)血液検査、2)画像検査（超音波、CT、MRI、血管造影など）、3)肝組織検査を用います。
• 1)血液検査
　腫瘍マーカー（AFP、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ）を測定します。
• 2)画像検査
　超音波やCT、MRI、血管造影によって、肝細胞癌かどうかを調べます。
• 3)肝組織検査
　画像検査で肝細胞癌かどうかが診断できない場合は、肝臓の組織を一部採取し、正常部と病変部の肝組織を比較することで、肝細胞癌かどうかの確定診断を行います。この検査を行う場合は入院が必要となります。
• 
  　肝癌診療ガイドラインでは、B型慢性肝炎、C型慢性肝炎、肝硬変を肝細胞癌の高危険群として、6カ月ごとの超音波検査、腫瘍マーカーの測定を勧めています。また、B型肝硬変、C型肝硬変を肝細胞癌の超高危険群として、3～4カ月ごとの超音波検査、腫瘍マーカーの測定、6～12カ月ごとのCTまたはMRI検査を勧めています。腹部超音波検査で病変が新たに指摘された場合、造影CT検査あるいは造影MRI検査を行い、鑑別診断を行います。

3.肝細胞癌の治療
• 肝細胞癌の治療法は、1)肝切除、2)局所療法、3)肝動脈化学塞栓術（TACE）、4)化学療法、5)肝移植があります。治療法は、肝予備能、腫瘍の進行度の2点を総合的に判断して決定されます。
• 1)肝切除
　手術によって肝細胞癌を摘出します。切除する範囲は、肝予備能、腫瘍の進行度（腫瘍の大きさ，数，血管侵襲，リンパ節転移，遠隔転移の有無）により決まります。
• 2)局所療法
  1.　ラジオ波焼灼術（radiofrequency ablation：RFA）
  超音波ガイド下に凝固針を刺入し、ラジオ波により肝細胞癌を焼灼します。RFAの適応は、肝予備能が保たれており，肝細胞癌の大きさが3cm以下，個数が3 個以下です。RFA は治療部位の局所再発が低率なので、穿刺局所療法の中では標準的な治療法です。
  2.　経皮的エタノール注入療法（percutaneous ethanol injection：PEI）
  超音波ガイド下に細径針を刺入し、エタノールを注入して肝細胞癌を凝固壊死させます。PEIでは、RFAに比べて合併症の頻度が低率なので、RFAによる合併症のリスクが高いと考えられる症例に限ってPEIが行われています。
• 3)肝動脈化学塞栓術 (transcatheter arterial chemoembolization: TACE)
　肝細胞癌の大部分は動脈血で栄養されています。TACEは肝細胞癌を栄養する肝動脈内に油性造影剤リピオドールと抗癌剤の混合液を注入し、肝細胞癌に抗癌剤を貯留させた後、血管の塞栓物質を注入して、肝細胞癌の栄養動脈を塞栓します。これによって、肝細胞癌は阻血され、壊死します。切除ができず、かつ穿刺局所療法の適応外とされている肝細胞癌がTACEの適応となっています。
• 4)肝移植
　肝移植の適応には、ミラノ基準（①肝外病巣がない、②脈管浸潤がない、③肝細胞癌が1個の場合は、大きさが5cm以下、④肝細胞癌が複数個の場合は、大きさが最大のもので3cm以下で、個数が3個以内）が広く使用されています。わが国においては、肝細胞癌を合併した肝硬変症例であっても、腫瘍進行度がミラノ基準を満たしていれば、保険診療内で治療することができます。
• 5)化学療法
  1.　動注療法
  肝動注化学療法とは、カテーテルという細い管を肝動脈に挿入して、抗癌剤を注入する治療方法です。カテーテルとカテーテルに抗癌剤を流し込むための装置(リザーバー)を体内に留置して、継続的に抗癌剤を注入することもあります。肝動脈から抗癌剤を注入することで、病変部に高濃度の抗癌剤が集中して高い効果を発揮し、肝臓以外の臓器に与える影響が少ないという特徴があります。動注療法は経皮的局所治療やTAE / TACEの適応とならない進行した症例や、これらの治療の効果が期待できない患者さんに対して行われています。
  2.　全身化学療法
  進行した肝細胞癌に対する分子標的治療薬であるソラフェニブが2009年5月から使用可能となっています。ソラフェニブの適応は、(1)脈管浸潤もしくは遠隔転移を伴う進行した肝細胞癌の患者さん、(2)TACEや動注化学療法ができない、もしくは治療効果を期待できない肝細胞癌で、肝予備能が保たれている患者さんが対象となります。ソラフェニブによる副作用は高血圧、消化器症状、手足皮膚反応、肝機能障害、膵酵素上昇など多彩ですが、特にわが国では手足皮膚反応の出現頻度が高く、投与開始前から皮膚の保湿や角質処理などのスキンケアが重要です。
• 6)放射線治療
　近年、多方向から3次元的に正確に放射線を照射する技術が開発され、体幹部定位放射線治療(stereotactic radiotherapy; SRT)として臨床応用がなされています。SRTは、原発性肝癌に対しては、肝細胞癌の大きさが5cm以内でかつ転移のないものが保険適応となっています。一方、陽子線や炭素線を用いた粒子線治療が一部の施設で行われていますが、今のところ保険適応とはなっていません。
• 7)肝癌治療後のインターフェロン治療
　肝細胞癌を肝切除やRFAで根治した後の患者さんには、肝細胞癌の原因となった肝疾患の治療を行います。B型慢性肝炎患者さんには、核酸アナログ治療、C型慢性肝炎患者さんにはインターフェロン治療を行います。これらによって、HBVの鎮静化やHCV排除が得られた患者さんでは、再発率が低くなることが明らかとなっており、積極的に治療を行います。
• 
  　大阪大学では、大阪大学と大阪府下の主要病院から構成されるOsaka Liver Forumにおいて、肝細胞癌の治療成績をまとめ、一般臨床での肝細胞癌患者さんの治療に役立てるように様々な臨床研究を行っています。慢性ウイルス性肝炎の患者さんでは、抗ウイルス治療によりウイルスを鎮静化したり排除することで肝細胞癌の予防をすることが重要です。C型肝炎では、インターフェロン治療を受けたC型慢性肝炎患者さんを長期に経過観察することによって、インターフェロン治療で治療効果が得られた患者さんでは肝細胞癌の発生リスクが低下することや、生命予後が改善することを報告しています。また、ALT正常(40IU/L以下)のC型慢性肝炎患者さんに対するペグインターフェロン/リバビリン併用療法により、血小板値が15万未満の患者さんでは肝細胞癌の発生リスクが低下することを報告しています。また、B型肝炎では、ラミブジン治療を受けたB型慢性肝炎患者さんを長期に経過観察することによって、HBVのウイルス量の中央値が4logcopies/mL未満に維持された患者さんでは、肝細胞癌の発生リスクが低下すること、特に肝硬変の患者さんで顕著であったことを報告しました。肝癌治癒後の患者さんでは、治癒後に肝細胞癌の再発が高率に生じることが問題であり、再発予防が重要な課題となっています。肝細胞癌に対し手術、局所療法を行った後にペグインターフェロン/リバビリン併用療法を行ったC型肝炎患者さんでは、治療効果が得られた患者さんで肝細胞癌の再発リスクが低下することを報告しています。
  今後も、肝細胞癌の治療成績を検討し、治療効果を向上させる方策など、肝細胞癌患者さんの治療成績を向上させる新たな情報を発信するために、詳細な検討を加えていく予定となっています（詳しくは、肝疾患臨床研究グループのページへ）。

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