肝疾患臨床研究グループ

グループリーダー：田畑優貴

コンセプト：Real-World Evidence ─ 日常診療の疑問を多施設データで検証し、診療へ還元する

私たちは、日常診療で生まれる肝疾患の clinical question を出発点に、臨床研究でエビデンスへ昇華し、その成果を診療へ還元することを理念としています。大阪大学および関連施設からなるOsaka Liver Forum（OLF）を研究基盤に、B型・C型肝炎、脂肪性肝疾患（MASLD/MetALD）・アルコール関連肝疾患、肝硬変、肝細胞癌を対象として、長期転帰、治療効果、安全性、発がんリスクの評価と層別化を推進します。臨床情報に加え保存血清、ならびに一部症例の肝組織も活用し、病態解明と新規バイオマーカー探索を一体で進めます。

研究概要図

B型・C型肝炎における抗ウイルス治療後の長期アウトカムと肝発がんリスク層別化

B型肝炎では核酸アナログ治療によりウイルス制御が、C型肝炎ではDAA治療によりウイルス排除が可能となりましたが、治療後も肝発がんや肝機能低下のリスクは患者背景により異なります。OLFにおいて、DAA治療によりSVRを達成したC型肝炎患者さんにおける、初発肝発癌率は4年で4.4%であり、BMI（≥ 25 kg/m2）、FIB-4 index（≥ 3.25）、SVR時アルブミン値（< 4.0 g/dl）、SVR時AFP値（≥ 5 ng/ml）がリスク因子でした。また、それらのリスク因子を用いた予測スコアにより、発癌リスクの層別化が可能であったことを明らかにしました1)。また、B型肝炎においては、核酸アナログ治療でHBV-DNAがコントロールできている患者さんにおける初発肝発癌率は7年で17.2%であり、年齢（≥ 55歳）、肝硬変、治療開始24週時のAFP値（≥ 10 ng/ml）がリスク因子であることを明らかにしました2)。得られた知見を基に、ハイリスク群の抽出、サーベイランス間隔や介入ポイントの最適化に結び付け、実装可能な層別化モデルとして発信します。 １）Tahata Y, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2021 ２）Yamada R, et al. J Gastroenterol. 2015

肝細胞癌に対する薬物治療効果のReal-World Evidenceと治療反応予測

肝細胞癌の薬物療法は多様化しており、実臨床での治療効果・有害事象・肝機能推移を踏まえた最適化が重要です。OLF多施設データで治療別の有効性・安全性・治療継続性を整理し、奏効や予後に関与する因子を評価しています。アテゾリズマブ・ベバシズマブ併用療法を受けた切除不能肝細胞癌患者さんにおいて、脂質異常症の合併無し、肝内腫瘍個数（≥ 5）、脈管浸潤有り、AFP値（≥ 400ng/ml）、Child-Pugh score（≥ 6）、NLR（≥ 3.03）が予後不良に関与していることを報告しました３）。また、アテゾリズマブ・ベバシズマブ併用療法を受けた切除不能肝細胞癌患者さんにおいて、治療開始9週以内に高血圧の有害事象を認めた患者さんにおいて、予後が良好であったことを報告しました４）。さらに保存血清・肝組織を用い、反応性/毒性/予後を層別化し得るバイオマーカー候補を探索・検証し、治療選択に資する指標の臨床応用可能性を検討します。治療シーケンスやフォロー計画の最適化にもつなげます。 ３）Kai M, et al. PLoS One. 2024 ４）Maesaka K, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2025

脂肪性肝疾患（MASLD/MetALD）・アルコール関連肝疾患の進展因子とリスク層別化

脂肪性肝疾患やアルコール関連肝疾患は患者数が増加し、線維化進展や発がんに至る経路は多様です。OLFでは、脂肪性肝疾患患者さんを対象とした前向き観察研究を行っており、代謝異常、飲酒量・飲酒パターン、体重変化、併存疾患など日常診療情報から、線維化進展・肝関連イベント・発がんの関連因子を評価し、リスク層別化モデルの構築を進めています。併せて保存血清・一部肝組織を用い、進展を早期に捉える指標候補を探索・検証し、今後承認が期待される薬物療法の最適化に資する評価法を目指します。さらに、経時的な検査値や肝硬度等の推移も取り込み、進展高リスク群の同定とフォロー間隔の提案につなげます。保存血清ではメタボローム解析等も行い、病態を反映する候補マーカーを抽出します。

肝硬変における非代償化イベント予測と予後改善に資する指標探索

肝硬変では腹水・静脈瘤出血・肝性脳症などの非代償化イベントが予後を大きく左右します。OLFでは、肝硬変患者さんを対象とした前向き観察研究を行っており、肝予備能指標、炎症・凝固、腎機能、合併症治療の影響を統合して、イベント発生・再入院・死亡に関わる因子を評価し、意思決定に資するリスク層別化とフォロー戦略の最適化を行います。さらに保存血清・肝組織を用い、非代償化や予後悪化を先回りして捉える新規バイオマーカー候補を探索・検証し、実装可能なリスク評価へつなげます。

研究内容図

将来展望：「診療を支える」から「診療を変える」へ—国内外連携と介入研究による新たなエビデンス創出

これまでOLFは、多施設前向き観察研究を基盤に、日常診療を支えるReal-World Evidenceを継続的に発信してきました。今後はこの強固な基盤をさらに発展させ、国内外の共同研究者との連携を強化し、国際共同研究を通じた普遍性の高い知見の創出を目指します。加えて、観察研究で得られた仮説を出発点に、診療プロセスや治療戦略の最適化を前向きに検証する介入研究へ展開し、実際に診療を変えるエビデンスの創出に挑戦します。保存血清・肝組織を活用したバイオマーカー研究も統合し、層別化医療の実装と患者さん・社会への還元を加速させます。

【主要論文】

  1. Tahata Y, Hikita H, Takaki A, Kurosaki M, Matsuura K, Yatsuhashi H, Kuroda H, Ueno Y, Maekawa S, Nakamura M, Sakamori R, Kodama T, Takehara T. Long-term changes in hepatic reserve and prognosis after direct-acting antiviral treatment in patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis: a five-year follow-up study of a Japanese phase 3 trial. J Gastroenterol. 2025 Oct 30. doi: 10.1007/s00535-025-02312-1. Epub ahead of print. PMID: 41168423.
  2. Maesaka K, Hikita H, Tahata Y, Nishioka C, Kai M, Shirai K, Murai K, Makino Y, Saito Y, Kodama T, Ohkawa K, Miyazaki M, Nozaki Y, Yakushijin T, Sakamori R, Tatsumi N, Matsumoto K, Ishida H, Iio S, Nawa T, Kakita N, Nakahara M, Hosui A, Yoshida Y, Usui T, Imanaka K, Doi Y, Sakakibara M, Takehara T. Comparative analysis of lenvatinib use after atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib as first-line therapy in unresectable hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol. 2026 Jan;61(1):68-77. doi: 10.1007/s00535-025-02308-x. Epub 2025 Oct 25. PMID: 41139139.
  3. Maesaka K, Hikita H, Kai M, Tahata Y, Shirai K, Doi A, Murai K, Saito Y, Yamada R, Kodama T, Ohkawa K, Miyazaki M, Ishida H, Matsumoto K, Nozaki Y, Yakushijin T, Sakamori R, Tatsumi N, Iio S, Nawa T, Kakita N, Nakahara M, Hosui A, Usui T, Imanaka K, Doi Y, Sakakibara M, Yoshida Y, Tatsumi T, Takehara T. Hypertension as an Adverse Event Potentially Impacting the Therapeutic Efficacy of Atezolizumab Plus Bevacizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct;40(10):2580-2590. doi: 10.1111/jgh.70068. Epub 2025 Sep 9. PMID: 40922653; PMCID: PMC12511841.
  4. Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Kawada N, Ido A, Miki D, Kurosaki M, Yoshiji H, Sakamori R, Kuroda H, Yatsuhashi H, Yamashita T, Hiasa Y, Kato N, Miyaaki H, Ueno Y, Itoh Y, Matsuura K, Takami T, Asahina Y, Suda G, Akuta N, Tateishi R, Nakamoto Y, Kakazu E, Terai S, Shimizu M, Miyazaki M, Nozaki Y, Sobue S, Yano H, Miyaki T, Moriuchi A, Hori T, Shirai K, Murai K, Saito Y, Kodama T, Tatsumi T, Yamada T, Takehara T. Factors involved in gastroesophageal varix-related events in patients with hepatitis C virus-related compensated and decompensated cirrhosis after direct-acting antiviral therapy. Hepatol Res. 2024 Oct 29. doi: 10.1111/hepr.14131. Epub ahead of print. PMID: 39470448.
  5. Kai M, Hikita H, Kazuki M, Tahata Y, Shinkai K, Doi A, Ohkawa K, Miyazaki M, Ishida H, Matsumoto K, Nozaki Y, Yakushijin T, Sakamori R, Kaneko A, Iio S, Nawa T, Kakita N, Morishita N, Hiramatsu N, Usui T, Imanaka K, Doi Y, Sakakibara M, Yoshida Y, Oze T, Kodama T, Tatsumi T, Takehara T. Clinical factors associated with the therapeutic efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A multicenter prospective observational study. PLoS One. 2024 Jan 2;19(1):e0294590. doi: 10.1371/journal.pone.0294590. PMID: 38165900; PMCID: PMC10760712.
  6. Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Ido A, Kuroda H, Miki D, Kurosaki M, Hiasa Y, Sakamori R, Kawada N, Yamashita T, Suda G, Yatsuhashi H, Yoshiji H, Kato N, Takami T, Nakao K, Matsuura K, Asahina Y, Itoh Y, Tateishi R, Nakamoto Y, Kakazu E, Terai S, Shimizu M, Ueno Y, Akuta N, Miyazaki M, Nozaki Y, Kabayama M, Sobue S, Moriuchi A, Miyaki T, Kodama T, Tatsumi T, Yamada T, Takehara T. Posttreatment liver function, but not baseline liver function stratifies patient survival after direct-acting antiviral treatment in decompensated cirrhosis with hepatitis C virus. J Gastroenterol. 2023 Dec;58(12):1211-1221. doi: 10.1007/s00535-023-02039-x. Epub 2023 Oct 13. PMID: 37831182; PMCID: PMC10657790.
  7. Maesaka K, Sakamori R, Yamada R, Doi A, Tahata Y, Ohkawa K, Oshita M, Miyazaki M, Yakushijin T, Nozaki Y, Matsumoto K, Tanaka S, Kaneko A, Iio S, Nawa T, Yamada Y, Morishita N, Usui T, Hiramatsu N, Doi Y, Sakakibara M, Imanaka K, Yoshida Y, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Pretreatment with antibiotics is associated with reduced therapeutic response to atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma. PLoS One. 2023 Feb 7;18(2):e0281459. doi: 10.1371/journal.pone.0281459. PMID: 36749777; PMCID: PMC9904470.
  8. Tahata Y, Sakamori R, Yamada R, Kodama T, Hikita H, Hagiwara H, Oshita M, Imai Y, Hiramatsu N, Mita E, Kaneko A, Miyazaki M, Ohkawa K, Hijioka T, Fukui H, Ito T, Yamamoto K, Doi Y, Yoshida Y, Yamada Y, Yakushijin T, Tatsumi T, Takehara T; Osaka Liver Forum. Improved Liver Function After Sustained Virologic Response Enhanced Prognosis in Hepatitis C with Compensated Advanced Liver Fibrosis. Dig Dis Sci. 2023 May;68(5):2115-2122. doi: 10.1007/s10620-022-07629-y. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36526814.
  9. Tahata Y, Sakamori R, Maesaka K, Doi A, Yamada R, Kodama T, Hikita H, Miyazaki M, Nozaki Y, Kaneko A, Oshita M, Tanaka S, Imanaka K, Hiramatsu N, Morishita N, Ohkawa K, Yakushijin T, Sakakibara M, Iio S, Doi Y, Tatsumi T, Takehara T. Effect of sofosbuvir and velpatasvir therapy on clinical outcome in hepatitis C virus patients with decompensated cirrhosis. Hepatol Res. 2023 Apr;53(4):301-311. doi: 10.1111/hepr.13868. Epub 2022 Dec 22. PMID: 36507871.
  10. Tahata Y, Sakamori R, Yamada R, Kodama T, Hikita H, Nozaki Y, Oshita M, Hiramatsu N, Miyazaki M, Mita E, Yamamoto K, Ohkawa K, Kaneko A, Ito T, Doi Y, Yakushijin T, Hijioka T, Fukui H, Imanaka K, Yoshida Y, Yamada Y, Tatsumi T, Takehara T. Risk of hepatocellular carcinoma after sustained virologic response in hepatitis C virus patients without advanced liver fibrosis. Hepatol Res. 2022 Oct;52(10):824-832. doi: 10.1111/hepr.13806. Epub 2022 Jul 8. PMID: 35749289.
  11. Shinkai K, Sakamori R, Yamada R, Tahata Y, Nozaki Y, Matsumoto K, Tawara S, Fukuda K, Yoshida Y, Tanaka S, Ito T, Doi Y, Iio S, Sakakibara M, Nakanishi F, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Prognostic impact of worsening of esophageal varices after balloon-occluded retrograde transvenous obliteration. J Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun;37(6):1148-1155. doi: 10.1111/jgh.15853. Epub 2022 Apr 26. PMID: 35430734.
  12. Maesaka K, Sakamori R, Yamada R, Doi A, Tahata Y, Miyazaki M, Ohkawa K, Mita E, Iio S, Nozaki Y, Yakushijin T, Imai Y, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Comparison of atezolizumab plus bevacizumab and lenvatinib in terms of efficacy and safety as primary systemic chemotherapy for hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2022 Jul;52(7):630-640. doi: 10.1111/hepr.13771. Epub 2022 Apr 25. PMID: 35417606.
  13. Sakamori R, Yamada R, Tahata Y, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Yamada T, Takehara T. The absence of warfarin treatment and situs inversus are associated with the occurrence of hepatocellular carcinoma after Fontan surgery. J Gastroenterol. 2022 Feb;57(2):111-119. doi: 10.1007/s00535-021-01842-8. Epub 2022 Jan 22. PMID: 35064829.
  14. Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Kawada N, Kurosaki M, Ido A, Miki D, Yoshiji H, Takikawa Y, Sakamori R, Hiasa Y, Nakao K, Kato N, Ueno Y, Yatsuhashi H, Itoh Y, Tateishi R, Suda G, Takami T, Nakamoto Y, Asahina Y, Matsuura K, Yamashita T, Kanto T, Akuta N, Terai S, Shimizu M, Sobue S, Miyaki T, Moriuchi A, Yamada R, Kodama T, Tatsumi T, Yamada T, Takehara T. Liver-related events after direct-acting antiviral therapy in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis. J Gastroenterol. 2022 Feb;57(2):120-132. doi: 10.1007/s00535-021-01845-5. Epub 2022 Jan 20. PMID: 35059853.
  15. Maesaka K, Sakamori R, Yamada R, Tahata Y, Imai Y, Ohkawa K, Miyazaki M, Mita E, Ito T, Hagiwara H, Yakushijin T, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Hyperprogressive disease in patients with unresectable hepatocellular carcinoma receiving atezolizumab plus bevacizumab therapy. Hepatol Res. 2022 Mar;52(3):298-307. doi: 10.1111/hepr.13741. Epub 2021 Dec 28. Erratum in: Hepatol Res. 2022 Jul;52(7):659. doi: 10.1111/hepr.13775. PMID: 34918428.
  16. Tahata Y, Sakamori R, Yamada R, Kodama T, Hikita H, Hagiwara H, Imai Y, Hiramatsu N, Tamura S, Yamamoto K, Oshita M, Ohkawa K, Hijioka T, Fukui H, Ito T, Doi Y, Yamada Y, Yakushijin T, Yoshida Y, Tatsumi T, Takehara T; Osaka Liver Forum. Prediction model for hepatocellular carcinoma occurrence in patients with hepatitis C in the era of direct-acting anti-virals. Aliment Pharmacol Ther. 2021 Nov;54(10):1340-1349. doi: 10.1111/apt.16632. Epub 2021 Oct 7. PMID: 34618934.
  17. Maesaka K, Sakamori R, Yamada R, Tahata Y, Ohkawa K, Oshita M, Tamura S, Hagiwara H, Mita E, Yakushijin T, Inada M, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Efficacy of Ramucirumab Versus Sorafenib as Subsequent Treatment for Hepatocellular Carcinoma. Anticancer Res. 2021 Apr;41(4):2187-2192. doi: 10.21873/anticanres.14993. PMID: 33813432.
  18. Maesaka K, Sakamori R, Yamada R, Tahata Y, Ohkawa K, Oshita M, Tamura S, Hagiwara H, Mita E, Yakushijin T, Inada M, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Efficacy of Ramucirumab Versus Sorafenib as Subsequent Treatment for Hepatocellular Carcinoma. Anticancer Res. 2021 Apr;41(4):2187-2192. doi: 10.21873/anticanres.14993. PMID: 33813432.
  19. Maesaka K, Sakamori R, Yamada R, Tahata Y, Ohkawa K, Oshita M, Tamura S, Hagiwara H, Mita E, Yakushijin T, Inada M, Kodama T, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Efficacy of Ramucirumab Versus Sorafenib as Subsequent Treatment for Hepatocellular Carcinoma. Anticancer Res. 2021 Apr;41(4):2187-2192. doi: 10.21873/anticanres.14993. PMID: 33813432.
  20. Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Kawada N, Enomoto N, Ido A, Yoshiji H, Miki D, Hiasa Y, Takikawa Y, Sakamori R, Kurosaki M, Yatsuhashi H, Tateishi R, Ueno Y, Itoh Y, Yamashita T, Kanto T, Suda G, Nakamoto Y, Kato N, Asahina Y, Matsuura K, Terai S, Nakao K, Shimizu M, Takami T, Akuta N, Yamada R, Kodama T, Tatsumi T, Yamada T, Takehara T. Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study. J Gastroenterol. 2021 Jan;56(1):67-77. doi: 10.1007/s00535-020-01733-4. Epub 2020 Oct 1. PMID: 33001338.