免疫微小環境解析グループ

グループリーダー：明神悠太

コンセプト：細胞間インターラクション／マルチオミクス解析

私たちの研究グループでは肝疾患全般を対象に、がん細胞・肝細胞などの実質細胞の遺伝子変化と、周囲を取り巻く免疫細胞・線維化関連細胞・血管内皮細胞などの微小環境との相互作用が、病態の成立や進展、ならびに薬物療法への反応性・副作用を規定する機序を解析しています。 肝臓は、慢性炎症や線維化、代謝異常など多様な背景病態の上に疾患が発症・増悪する臓器であり、同じ診断名であっても患者さんごとに病態の駆動因子が異なります。そのため、従来の臨床指標だけでは病勢や予後、治療効果を十分に説明できないことが少なくありません。 私たちの研究グループではこの課題に対し、患者さんにご協力いただいた臨床試料および独自に樹立した種々のプレクリニカルモデルを用いたマルチオミクス解析を統合することで、病態の鍵となる分子機構・細胞間相互作用を同定し、治療標的の創出、予後予測バイオマーカー、薬物療法の効果・副作用予測への展開を目指しています。 研究成果を論文化するだけでなく、臨床現場で実際に使える形（治療法の選択に資するバイオマーカー探索・新規治療標的の製薬への橋渡し）へ落とし込むことを目標としています。

研究概要図

肝がんの薬物療法の治療選択に資するバイオマーカー探索

肝細胞がんは腫瘍内・腫瘍間の不均一性が顕著で、同じ病期・同じ治療でも反応性が大きく異なります。また近年、免疫療法や分子標的薬の選択肢が増え、治療法の選択は複雑化しています。こうした背景から、誰に、どの治療が最も有効か、どのような方に副作用を起こしやすいかを事前に見極める指標の開発が急務です。 私たちは、肝がん組織および血液検体を用いて、シングルセル解析・空間解析・マルチオミクス解析を大規模に実施し、腫瘍細胞の遺伝子状態と、免疫・間質細胞の構成や活性化状態、細胞間相互作用のネットワークを高解像度で捉えています。 さらに、私たちが独自に樹立した同一個体内で不均一性を有し、より肝細胞がんの状態を模倣した肝がんモデル（プレスリリース；リンク）を使用して、患者さんに投与する前の治療薬や実際に投与する治療薬の効果に関連する因子を探索しています。 これらの検討により、治療反応性や予後を規定する細胞状態や、治療抵抗性に関わる微小環境の特徴を抽出し、候補バイオマーカーを同定します。大阪大学関連病院・全国多施設との共同研究により、候補バイオマーカーの外部検証を行い、診療で使える形に落とし込むことを目標としています。

マウスモデル・臨床試料を用いた肝がん進展機構の解明

肝がんの発生・進展は、腫瘍細胞側の遺伝子変化のみでは説明できず、慢性炎症・線維化・代謝ストレスといった背景肝病態、さらに腫瘍微小環境の動的変化が大きく関与します。私たちは、発がんモデルを含む複数のマウスモデルを用いて、がん細胞／肝細胞の遺伝子変化が、周囲の免疫・間質細胞のふるまいをどのように変え、腫瘍の成立や進展を駆動するのかを解析しています。 肝細胞の遺伝子変異と発がんとの関連については、マウスの遺伝子スクリーニングによって同定された新規腫瘍抑制候補遺伝子について、ノックアウトマウスを用いて、腫瘍増殖や免疫回避、線維化促進などに至る経路を機能的に検証します。 また、私たちは腫瘍内に存在する肝星細胞とがん細胞の相互作用の検討を行いました（プレスリリース；リンク）が、さらにこの研究を発展させ、臨床試料の解析により、腫瘍内でどのような腫瘍微小環境が形成され、がんの進展に関与するのか、正常肝細胞と前がん細胞／がん細胞の間で起こる生存優位性の獲得や排除／置換の現象を、遺伝子変化と微小環境の観点から捉え直し、腫瘍の立ち上がりや治療抵抗性・再発に結びつくメカニズムの解明を目指します。これらの研究は、病態を駆動する経路の同定に加え、新規治療標的の候補探索にも直結すると考えています。

慢性肝疾患における免疫微小環境の理解と層別化

自己免疫性肝疾患や脂肪肝を含む慢性肝疾患では、微小環境を構成する細胞の量的変化だけでなく、機能状態や細胞間相互作用、局所環境の変化が病態の進展、治療反応性を規定します。私たちは、臨床検体を用いて免疫細胞・非免疫細胞の構成・活性化状態・分化状態を多層的に評価し、病勢や再燃、治療反応性を説明できる免疫プロファイルを明らかにします。 特に、肝組織内の微小環境は末梢血とは異なる特徴を示すことが多いため、必要に応じて組織微小環境を反映する解析を組み合わせ、病態の場に根ざした理解を目指します。 ここで明らかとなった病態に関与すると考えられるメカニズムを動物実験や細胞実験で検証し、最終的には、免疫状態に基づく患者層別化や治療強度の最適化、再燃リスク予測に資するバイオマーカーの確立へ展開します。

将来展望：オミクス×臨床で実現する肝疾患プレシジョン医療

肝疾患領域では、免疫療法を含む治療選択肢の増加と、背景肝病態の多様性により、個別化医療の必要性が一層高まっています。私たちは、疾患の鍵となる分子機構を同定するだけでなく、臨床で使える形にまで落とし込むことを重視し、治療標的候補の創出、予後予測・治療効果予測・副作用予測バイオマーカーの確立、臨床データとオミクス情報の統合による予測モデルの開発を通じて、肝疾患の診療の質向上に貢献することを目指します。

【主要論文】

  1. Myojin Y, Kodama T, Takahashi R, Nagasawa H, Kondo Y, Yusa K, Yoshida-Hashidate T, Shindou H, Furuta K, Murai K, Saito Y, Hikita H, Takehara T. Genome-wide CRISPR screen identifies ACSL3 as a regulator of lipotoxicity and progression of MASLD. Hepatol Commun. 2026 Jan 21
  2. Yamamoto S, Kodama T, Kuwano A, Maesaka K, Yoshida-Hashidate T, Shindou H, Takeda H, Shirai K, Myojin Y, Murai K, Makino Y, Tahata Y, Saito Y, Hosui A, Nozaki Y, Nakabori T, Ohkawa K, Tanaka S, Nishio A, Miyazaki M, Hikita H, Motomura K, Lujambio A, Taketomi A, Eguchi H, Takehara T. NRF2-COX2-PGE2 axis drives immune cold tumors and predicts resistance to combination immunotherapy in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2026 Jan 15.
  3. Myojin Y, Hikita H, Tahata Y, Fukumoto K, Kato S, Sasaki Y, Kumazaki S, Tsuchiya A, Enomoto M, Miki D, Yatsuhashi H, Kuroda H, Uchida Y, Yoshiji H, Yamashita T, Mawatari S, Tamaki N, Miyaaki H, Asahina Y, Suda G, Matsuura K, Nakamoto Y, Hiasa Y, Takami T, Shirai K, Maesaka K, Murai K, Makino Y, Saito Y, Kodama T, Tatsumi T, Takehara T. Serum Growth Differentiation Factor 15 Can Be a Novel Biomarker to Predict the Prognosis of Patients With Hepatitis C Virus Cirrhosis After Virus Elimination. Hepatol Res. 2026 Jan;56(1):21-32.
  4. Benmebarek MR, Oguz C, Seifert M, Ruf B, Myojin Y, Bauer KC, Huang P, Ma C, Villamor-Payà M, Rodriguez-Matos F, Soliman M, Trehan R, Monge C, Xie C, Kleiner DE, Wood BJ, Levy EB, Budhu A, Kedei N, Mayer CT, Wang XW, Lack J, Telford W, Korangy F, Greten TF. Anti-vascular endothelial growth factor treatment potentiates immune checkpoint blockade through a BAFF- and IL-12-dependent reprogramming of the TME. Immunity. 2025 Apr 8;58(4):926-945.e10.
  5. Myojin Y, Babaei S, Trehan R, Hoffman C, Kedei N, Ruf B, Benmebarek MR, Bauer KC, Huang P, Ma C, Monge C, Xie C, Hrones D, Duffy AG, Armstrong P, Kocheise L, Desmond F, Buchalter J, Galligan M, Cantwell C, Ryan R, McCann J, Bourke M, Mac Nicholas R, McDermott R, Awosika J, Cam M, Krebs R, Budhu A, Revsine M, Figg WD, Kleiner DE, Redd B, Wood BJ, Wang XW, Korangy F, Claassen M, Greten TF. Multiomics analysis of immune correlatives in hepatocellular carcinoma patients treated with tremelimumab plus durvalumab. Gut. 2025 May 7;74(6):983-995.
  6. Kumazaki S, Hikita H, Tahata Y, Sung JH, Fukumoto K, Myojin Y, Sakane S, Murai K, Sasaki Y, Shirai K, Saito Y, Kodama T, Kakita N, Takahashi H, Toyoda H, Suda G, Morii E, Kojima T, Ebihara T, Shimizu K, Sasaki Y, Tatsumi T, Takehara T. Serum growth differentiation factor 15 is a novel biomarker with high predictive capability for liver cancer occurrence in patients with MASLD regardless of liver fibrosis. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Aug;60(3):327-339.
  7. Monge C, Xie C, Myojin Y, Coffman-D’Annibale KL, Hrones D, Brar G, Wang S, Budhu A, Figg WD, Cam M, Finney R, Levy EB, Kleiner DE, Steinberg SM, Wang XW, Redd B, Wood BJ, Greten TF. Combined immune checkpoint inhibition with durvalumab and tremelimumab with and without radiofrequency ablation in patients with advanced biliary tract carcinoma. Cancer Med. 2024 Feb;13(3):e6912.
  8. Coffman-D’Annibale K, Myojin Y, Monge C, Xie C, Hrones DM, Wood BJ, Levy EB, Kleiner D, Figg WD, Steinberg SM, Redd B, Greten TF. VB-111 (ofranergene obadenovec) in combination with nivolumab in patients with microsatellite stable colorectal liver metastases: a single center, single arm, phase II trial. J Immunother Cancer. 2024 Jan 6;12(1):e008079.
  9. Myojin Y, McCallen JD, Ma C, Bauer KC, Ruf B, Benmebarek MR, Green BL, Wabitsch S, McVey JC, Fu C, Xie C, Greten TF. Adenosine A2a receptor inhibition increases the anti-tumor efficacy of anti-PD1 treatment in murine hepatobiliary cancers. JHEP Rep. 2023 Nov 3;6(1):100959.
  10. Green BL, Myojin Y, Ma C, Ruf B, Ma L, Zhang Q, Rosato U, Qi J, Revsine M, Wabitsch S, Bauer K, Benmebarek MR, McCallen J, Nur A, Wang X, Sehra V, Gupta R, Claassen M, Wang XW, Korangy F, Greten TF. Immunosuppressive CD29+ Treg accumulation in the liver in mice on checkpoint inhibitor therapy. Gut. 2024 Feb 23;73(3):509-520.
  11. Ruf B, Bruhns M, Babaei S, Kedei N, Ma L, Revsine M, Benmebarek MR, Ma C, Heinrich B, Subramanyam V, Qi J, Wabitsch S, Green BL, Bauer KC, Myojin Y, Greten LT, McCallen JD, Huang P, Trehan R, Wang X, Nur A, Murphy Soika DQ, Pouzolles M, Evans CN, Chari R, Kleiner DE, Telford W, Dadkhah K, Ruchinskas A, Stovroff MK, Kang J, Oza K, Ruchirawat M, Kroemer A, Wang XW, Claassen M, Korangy F, Greten TF. Tumor-associated macrophages trigger MAIT cell dysfunction at the HCC invasive margin. Cell. 2023 Aug 17;186(17):3686-3705.e32.
  12. Monge C, Xie C, Myojin Y, Coffman K, Hrones DM, Wang S, Hernandez JM, Wood BJ, Levy EB, Juburi I, Hewitt SM, Kleiner DE, Steinberg SM, Figg WD, Redd B, Homan P, Cam M, Ruf B, Duffy AG, Greten TF. Phase I/II study of PexaVec in combination with immune checkpoint inhibition in refractory metastatic colorectal cancer. J Immunother Cancer. 2023 Feb;11(2):e005640.
  13. Matsumae T, Kodama T, Tahata Y, Myojin Y, Doi A, Nishio A, Yamada R, Nozaki Y, Oshita M, Hiramatsu N, Morishita N, Ohkawa K, Hijioka T, Sakakibara M, Doi Y, Kakita N, Yakushijin T, Sakamori R, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Thrombospondin-2 as a Predictive Biomarker for Hepatocellular Carcinoma after Hepatitis C Virus Elimination by Direct-Acting Antiviral. Cancers (Basel). 2023 Jan 11;15(2):463.
  14. Matsumae T, Kodama T, Myojin Y, Maesaka K, Sakamori R, Takuwa A, Oku K, Motooka D, Sawai Y, Oshita M, Nakabori T, Ohkawa K, Miyazaki M, Tanaka S, Mita E, Tawara S, Yakushijin T, Nozaki Y, Hagiwara H, Tahata Y, Yamada R, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Circulating Cell-Free DNA Profiling Predicts the Therapeutic Outcome in Advanced Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Combination Immunotherapy. Cancers (Basel). 2022 Jul 11;14(14):3367.
  15. Myojin Y, Kodama T, Sakamori R, Maesaka K, Matsumae T, Sawai Y, Imai Y, Ohkawa K, Miyazaki M, Tanaka S, Mita E, Tawara S, Yakushijin T, Nozaki Y, Hagiwara H, Tahata Y, Yamada R, Hikita H, Tatsumi T, Takehara T. Interleukin-6 Is a Circulating Prognostic Biomarker for Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Combined Immunotherapy. Cancers (Basel). 2022 Feb 10;14(4):883.
  16. Heinrich B, Ruf B, Subramanyam V, Myojin Y, Lai CW, Craig AJ, Fu J, Xie C, Kroemer A, Greten TF, Korangy F. Checkpoint Inhibitors Modulate Plasticity of Innate Lymphoid Cells in Peripheral Blood of Patients With Hepatocellular Carcinoma. Front Immunol. 2022 Jun 27;13:849958.
  17. Myojin Y, Hikita H, Tahata Y, Doi A, Kato S, Sasaki Y, Shirai K, Sakane S, Yamada R, Kodama T, Hagiwara H, Imai Y, Hiramatsu N, Tamura S, Yamamoto K, Ohkawa K, Hijioka T, Fukui H, Doi Y, Yamada Y, Yakushijin T, Mita E, Sakamori R, Tatsumi T, Takehara T. Serum growth differentiation factor 15 predicts hepatocellular carcinoma occurrence after hepatitis C virus elimination. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Feb;55(4):422-433.
  18. Myojin Y, Hikita H, Sugiyama M, Sasaki Y, Fukumoto K, Sakane S, Makino Y, Takemura N, Yamada R, Shigekawa M, Kodama T, Sakamori R, Kobayashi S, Tatsumi T, Suemizu H, Eguchi H, Kokudo N, Mizokami M, Takehara T. Hepatic Stellate Cells in Hepatocellular Carcinoma Promote Tumor Growth Via Growth Differentiation Factor 15 Production. Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1741-1754.e16.
  19. Myojin Y, Kodama T, Maesaka K, Motooka D, Sato Y, Tanaka S, Abe Y, Ohkawa K, Mita E, Hayashi Y, Hikita H, Sakamori R, Tatsumi T, Taguchi A, Eguchi H, Takehara T. ST6GAL1 Is a Novel Serum Biomarker for Lenvatinib-Susceptible FGF19-Driven Hepatocellular Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021 Feb 15;27(4):1150-1161.
  20. Suemura S, Kodama T, Myojin Y, Yamada R, Shigekawa M, Hikita H, Sakamori R, Tatsumi T, Takehara T. CRISPR Loss-of-Function Screen Identifies the Hippo Signaling Pathway as the Mediator of Regorafenib Efficacy in Hepatocellular Carcinoma. Cancers (Basel). 2019 Sep 13;11(9):1362.