炎症性腸疾患（IBD)グループ

グループリーダー：良原丈夫

コンセプト：腸を中心にした体内ネットワークの病態解明と治療戦略研究

IBDグループでは、腸を単独の臓器ではなく、全身の恒常性を支える「情報ハブ」と捉えています。腸粘膜、免疫系、腸内細菌叢、神経系は相互に情報をやり取りするネットワークを形成しており、病態はこの連携の破綻として現れると考えています。サイトカイン、脂質、糖鎖、腸内細菌代謝産物などの分子レベルの解析を基盤に、腸と腸内細菌叢、腸と中枢神経系との連関の中で炎症がどのように発生・制御されるかの解明に取り組んでいます。分子機構の理解を、バイオマーカー開発や治療戦略の最適化へとつなげるトランスレーショナル研究を通じ、体内ネットワークの視点から病気にアプローチする精密医療の構築を目指しています。

研究概要図

バイオマーカーによる炎症性腸疾患(IBD)の治療戦略構築

IBDでは多様な治療薬が使用可能となる一方で、どの患者にどの治療が最適かを事前に判断することは依然として難しい課題です。この研究では、血中などの体内分子を用いて体内の炎症状態や免疫応答の特徴を可視化するバイオマーカーの開発に取り組んでいます。分子メカニズム研究で得られた知見を基盤とし、炎症のタイプや病態の違いを反映する指標を同定することで、治療反応性の予測や治療選択の最適化を目指します。基礎研究と臨床データを統合したトランスレーショナル研究として、個別化医療の実現に貢献することを目標としています。

IBD発症・増悪の分子メカニズム研究

IBDでは、腸粘膜における免疫応答の制御が破綻し、慢性的な炎症が持続します。本研究では、サイトカインだけでなく、脂質メディエーターや糖鎖修飾といった分子にも着目し、炎症の強さや性質を決定する分子機構を多角的に解析しています。これらの分子は細胞間で情報を伝える重要なシグナルであり、その質的変化が炎症の持続や組織障害の進展に関与すると考えられます。分子レベルの解析を通じて、腸炎がどのように起こり、どのように増幅・制御されるのかを解明し、新たな治療標的の同定や病態理解の深化を目指しています

神経系を介した腸炎制御と精神症状に関する脳腸相関研究

腸には脳にも匹敵する高度に発達した神経ネットワークが存在し、中枢神経系と双方向に情報をやり取りしています。本研究では、腸の炎症が神経系に与える影響、さらに神経系が腸炎をどのように制御しているかという分子・神経基盤を解析する基礎研究を進めています。同時に、IBD患者にみられる抑うつや不安などの精神症状に着目し、腸の炎症状態と心理症状との関連を臨床的に評価しています。腸からのシグナルが神経系を介して全身に影響を及ぼす仕組みを解明し、腸と脳を含む臓器間ネットワークの視点から、腸炎と精神症状の双方にアプローチする新たな治療戦略の可能性を探っています。

腸内細菌叢研究と腸内細菌叢移植療法（FMT）の実装

腸内細菌叢は宿主とは異なる遺伝情報を持ちながら、免疫応答や代謝機能の調節に深く関与する“機能的臓器”と考えられています。本研究では、腸内細菌と腸粘膜との相互作用に注目し、細菌由来代謝産物や免疫細胞との関係を基礎的に解析しています。腸内細菌叢の構成変化（ディスバイオーシス）が腸炎の発症や増悪にどのように関与するかを明らかにするとともに、これらの知見を腸内細菌叢移植（FMT）へと応用しています。FMTを安全かつ有効に実施するための体制整備と効果評価を進め、微生物叢介入に基づく新しい治療戦略の確立を目指しています。

将来展望：分子機構の解明から患者個別の治療最適化へ

これらの研究で得られる分子機構の理解は、診断や治療選択の高度化につながると期待されます。炎症の質を反映する血中バイオマーカーの確立により病態を可視化し、患者ごとに最適な治療法を選択する個別化医療の実現を目指します。さらに、豊富な診療経験から得られる重要なクリニカルクエスチョンを出発点とし、基礎研究による新たな研究シーズの創出と疾患メカニズムの解明を進めます。これらの知見をトランスレーショナル研究へと接続し、腸内細菌叢移植（FMT）などの介入研究を通じて新規治療法の開発へ展開します。基礎と臨床を循環させる研究体制により、実際の患者医療への還元を加速していきます。

【主要論文】

  1. Yoshihara T, Shinzaki S, Amano T, Iijima H, Takehara T, Inoue N, Uchino M, Esaki M, Kobayashi T, Saruta M, Sugimoto K, Nakamura S, Hata K, Hirai F, Hiraoka S, Fujii T, Matsuura M, Matsuoka K, Watanabe K, Nakase H, Watanabe M. Concomitant use of an immunomodulator with ustekinumab as an induction therapy for Crohn’s disease: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2021 Jul;36(7):1744-1753. doi: 10.1111/jgh.15401. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33450096.
  2. Amano T, Shinzaki S, Asakura A, Tashiro T, Tani M, Otake Y, Yoshihara T, Iwatani S, Yamada T, Sakakibara Y, Osugi N, Ishii S, Egawa S, Araki M, Arimoto Y, Nakahara M, Murayama Y, Kobayashi I, Kinoshita K, Ogawa H, Hiyama S, Shibukawa N, Komori M, Okuda Y, Kizu T, Yoshii S, Tsujii Y, Hayashi Y, Inoue T, Iijima H, Takehara T. Elderly onset age is associated with low efficacy of first anti-tumor necrosis factor treatment in patients with inflammatory bowel disease. Sci Rep. 2022 Mar 29;12(1):5324. doi: 10.1038/s41598-022-09455-8. PMID: 35351986; PMCID: PMC8964802.
  3. Yoshihara T, Amano T, Shinzaki S, Tsujii Y, Asakura A, Tashiro T, Tani M, Otake-Kasamoto Y, Yamada T, Sakakibara Y, Osugi N, Ishii S, Egawa S, Araki M, Arimoto Y, Nakahara M, Murayama Y, Kobayashi I, Kinoshita K, Ogawa H, Hiyama S, Shibukawa N, Komori M, Okuda Y, Kizu T, Kitamura T, Kato M, Tsujii Y, Inoue T, Iijima H, Hayashi Y, Takehara T. Effectiveness of tacrolimus therapy in refractory ulcerative colitis compared to infliximab with propensity score matching. Sci Rep. 2025 Jan 2;15(1):68. doi: 10.1038/s41598-024-77365-y. PMID: 39747885; PMCID: PMC11696101.
  4. Yoshihara T, Shinzaki S, Kawai S, Fujii H, Iwatani S, Yamaguchi T, Araki M, Hiyama S, Inoue T, Hayashi Y, Watabe K, Iijima H, Takehara T. Tissue Drug Concentrations of Anti-tumor Necrosis Factor Agents Are Associated with the Long-term Outcome of Patients with Crohn’s Disease. Inflamm Bowel Dis. 2017 Dec;23(12):2172-2179. doi: 10.1097/MIB.0000000000001260. PMID: 28945638.
  5. 【炎症性腸疾患(IBD)診療の現況】IBDの疾患活動性モニタリング 日本内科学会雑誌 2025年　良原丈夫、林義人、竹原徹郎
  6. Nakase H, Uchino M, Shinzaki S, Matsuura M, Matsuoka K, Kobayashi T, Saruta M, Hirai F, Hata K, Hiraoka S, Esaki M, Sugimoto K, Fuji T, Watanabe K, Nakamura S, Inoue N, Itoh T, Naganuma M, Hisamatsu T, Watanabe M, Miwa H, Enomoto N, Shimosegawa T, Koike K. Evidence-based clinical practice guidelines for inflammatory bowel disease 2020. J Gastroenterol. 2021 Jun;56(6):489-526. doi: 10.1007/s00535-021-01784-1. Epub 2021 Apr 22. PMID: 33885977; PMCID: PMC8137635.
  7. 炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2020　作成委員 新崎信一郎　作成協力者 良原丈夫
  8. Iwatani S, Iijima H, Otake Y, Amano T, Tani M, Yoshihara T, Tashiro T, Tsujii Y, Inoue T, Hayashi Y, Takeda K, Hayashi A, Fujita S, Shinzaki S, Takehara T. Novel mass spectrometry-based comprehensive lipidomic analysis of plasma from patients with inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;35(8):1355-1364. doi: 10.1111/jgh.15067. Epub 2020 Apr 23. PMID: 32285970.
  9. Otake-Kasamoto Y, Kayama H, Kishikawa T, Shinzaki S, Tashiro T, Amano T, Tani M, Yoshihara T, Li B, Tani H, Liu L, Hayashi A, Okuzaki D, Motooka D, Nakamura S, Okada Y, Iijima H, Takeda K, Takehara T. Lysophosphatidylserines derived from microbiota in Crohn’s disease elicit pathological Th1 response. J Exp Med. 2022 Jul 4;219(7):e20211291. doi: 10.1084/jem.20211291. Epub 2022 May 24. PMID: 35608941; PMCID: PMC9134096.
  10. Serada S, Fujimoto M, Terabe F, Iijima H, Shinzaki S, Matsuzaki S, Ohkawara T, Nezu R, Nakajima S, Kobayashi T, Plevy SE, Takehara T, Naka T. Serum leucine-rich alpha-2 glycoprotein is a disease activity biomarker in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2012 Nov;18(11):2169-79. doi: 10.1002/ibd.22936. Epub 2012 Feb 28. PMID: 22374925.
  11. Shinzaki S, Matsuoka K, Iijima H, Mizuno S, Serada S, Fujimoto M, Arai N, Koyama N, Morii E, Watanabe M, Hibi T, Kanai T, Takehara T, Naka T. Leucine-rich Alpha-2 Glycoprotein is a Serum Biomarker of Mucosal Healing in Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis. 2017 Jan;11(1):84-91. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw132. Epub 2016 Jul 27. Erratum in: J Crohns Colitis. 2019 Dec 10;13(12):1590. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz100. PMID: 27466171; PMCID: PMC5175492.
  12. Shinzaki S, Matsuoka K, Tanaka H, Takeshima F, Kato S, Torisu T, Ohta Y, Watanabe K, Nakamura S, Yoshimura N, Kobayashi T, Shiotani A, Hirai F, Hiraoka S, Watanabe M, Matsuura M, Nishimoto S, Mizuno S, Iijima H, Takehara T, Naka T, Kanai T, Matsumoto T. Leucine-rich alpha-2 glycoprotein is a potential biomarker to monitor disease activity in inflammatory bowel disease receiving adalimumab: PLANET study. J Gastroenterol. 2021 Jun;56(6):560-569. doi: 10.1007/s00535-021-01793-0. Epub 2021 May 3. PMID: 33942166; PMCID: PMC8137624.
  13. Amano T, Yoshihara T, Shinzaki S, Sakakibara Y, Yamada T, Osugi N, Hiyama S, Murayama Y, Nagaike K, Ogiyama H, Yamaguchi T, Arimoto Y, Kobayashi I, Kawai S, Egawa S, Kizu T, Komori M, Tsujii Y, Asakura A, Tashiro T, Tani M, Otake-Kasamoto Y, Uema R, Kato M, Tsujii Y, Inoue T, Yamada T, Kitamura T, Yonezawa A, Iijima H, Hayashi Y, Takehara T. Selection of anti-cytokine biologics by pretreatment levels of serum leucine-rich alpha-2 glycoprotein in patients with inflammatory bowel disease. Sci Rep. 2024 Nov 29;14(1):29755. doi: 10.1038/s41598-024-80285-6. PMID: 39613813; PMCID: PMC11607305.
  14. Tashiro T, Shinzaki S, Yoshihara T, Tsujii Y, Asakura A, Amano T, Tani M, Otake-Kasamoto Y, Uema R, Tsujii Y, Inoue T, Ogino T, Iijima H, Hayashi Y, Takehara T. Leucine-rich Alpha-2 glycoprotein could be clinically useful in active and postoperative Crohn’s disease. Sci Rep. 2025 Mar 16;15(1):9031. doi: 10.1038/s41598-025-93831-7. PMID: 40091130; PMCID: PMC11911423.
  15. Otake-Kasamoto Y, Shinzaki S, Hiyama S, Tashiro T, Amano T, Tani M, Yoshihara T, Inoue T, Kawai S, Yoshii S, Tsujii Y, Hayashi Y, Iijima H, Takehara T. Carbon dioxide insufflation reduces the relapse of ulcerative colitis after colonoscopy: A randomized controlled trial. PLoS One. 2023 Aug 17;18(8):e0290329. doi: 10.1371/journal.pone.0290329. PMID: 37590283; PMCID: PMC10434883.
  16. Otake-Kasamoto Y, Yoshihara T, Shinzaki S, Yamada T, Ogawa H, Sakakibara Y, Hiyama S, Tsujii Y, Asakura A, Tashiro T, Amano T, Tani M, Uema R, Tsujii Y, Inoue T, Iijima H, Hayashi Y, Takehara T. Safety and Effectiveness of Oral Budesonide after Endoscopic Balloon Dilation in Patients with Crohn’s Disease: A Multicenter Prospective Intervention Study. Inflamm Intest Dis. 2025 Jul 30;10(1):254-264. doi: 10.1159/000547608. PMID: 41537188; PMCID: PMC12799228.
  17. Fujii H, Shinzaki S, Iijima H, Wakamatsu K, Iwamoto C, Sobajima T, Kuwahara R, Hiyama S, Hayashi Y, Takamatsu S, Uozumi N, Kamada Y, Tsujii M, Taniguchi N, Takehara T, Miyoshi E. Core Fucosylation on T Cells, Required for Activation of T-Cell Receptor Signaling and Induction of Colitis in Mice, Is Increased in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology. 2016 Jun;150(7):1620-1632. doi: 10.1053/j.gastro.2016.03.002. Epub 2016 Mar 8. PMID: 26965517.
  18. Iwatani S, Shinzaki S, Amano T, Otake Y, Tani M, Yoshihara T, Tsujii Y, Hayashi Y, Inoue T, Okuzaki D, Mizushima T, Miyoshi E, Iijima H, Takehara T. Oligosaccharide-dependent anti-inflammatory role of galectin-1 for macrophages in ulcerative colitis. J Gastroenterol Hepatol. 2020 Dec;35(12):2158-2169. doi: 10.1111/jgh.15097. Epub 2020 Jul 6. PMID: 32424849.
  19. Tani M, Shinzaki S, Asakura A, Tashiro T, Amano T, Otake-Kasamoto Y, Yoshihara T, Yoshii S, Tsujii Y, Hayashi Y, Inoue T, Motooka D, Nakamura S, Iijima H, Takehara T. Seasonal variations in gut microbiota and disease course in patients with inflammatory bowel disease. PLoS One. 2023 Apr 18;18(4):e0283880. doi: 10.1371/journal.pone.0283880. PMID: 37071621; PMCID: PMC10112787.
  20. Kusakabe S, Kurashige R, Fukushima K, Shimizu K, Yoshihara T, Motooka D, Nakamura S, Kurashige M, Nakata K, Hino A, Kasahara H, Ueda T, Fujita J, Hosen N, Takehara T, Oda J. Fecal microbiota transplantation for Crohn’s disease-like intestinal lesions arising after allogeneic stem cell transplantation. Int J Hematol. 2025 Nov;122(5):771-777. doi: 10.1007/s12185-025-04049-2. Epub 2025 Aug 28. PMID: 40866789.