血管性浮腫｜大阪大学 免疫内科
免疫疾患の診療
血管性浮腫
遺伝性/ 後天性血管性浮腫の概念
皮膚、気道、消化管などに反復する局所的な血管性浮腫である。蕁麻疹と異なり境界不明瞭で局所がパンパンに腫れるが、数日で症状が消失するため未診断のまま放置されることもある。月に何度も起こることもあれば、数年ぶりに起こるようなこともある。上気道に浮腫が生じると窒息の危険があり、診断は重要である。補体C1インヒビター（C1-INH、C1エステラーゼインヒビター、C1インアクチベーター）活性の先天的あるいは後天的な欠損で生じる。診断にはこの疾患を念頭に置き、CH50、C3、C4、C1-INHを測定。さらにC1qを測定することによって、分類を確定する。
遺伝性血管性浮腫では幼少時は無症状か軽度であるが、10代ころから最初の症状が出始める。皮膚深部の浮腫では、圧痕を伴わない境界の不明瞭な浮腫が、顔面（眼瞼、口唇、舌）、四肢、外陰部に出現し、通常2-5日間で自然消失する。熱感、痛み、かゆみは伴わない。誘因として外傷、物理的刺激、感染症、医療行為、情緒的ストレス、身体ストレス、寒冷暴露、月経など。誘因不明のこともある。
上気道に浮腫が生じると呼吸困難を生じる。喉頭より上部で浮腫が生じ窒息様となることがあり、重症な場合は気管切開を必要とすることがある。症状出現から窒息様の状態まで至る時間は20分から14時間と様々である。消化管に浮腫が生じると、悪心、嘔吐、腹痛、腹部圧痛など様々な閉塞症状をきたす。皮膚の局所浮腫症状がなく、消化管症状のみの場合、急性腹症として緊急手術されたり、心身症と診断されていたりする。通常12-24時間で消化器症状は軽快する。
遺伝性あるいは後天性血管性浮腫は比較的稀な疾患で、本疾患を疑う前に一般的な浮腫の鑑別が必要である。心不全、肝臓疾患、腎臓疾患、甲状腺機能低下症、静脈血栓症、好酸球増多症、アレルギー疾患、高齢者の血流うっ滞、RS3PE、寝起き顔のむくみなどは本疾患とは異なる機序の浮腫である。C1q活性の低下による浮腫は変形するほどに腫れ上がり、繰り返すという特徴があり、N Eng J Medに掲載された画像は参考になる。
こうした浮腫が気道や腸管に生じることがあり、窒息や腸閉塞をきたすこともあるため本疾患の知識が必要である。CSFベーリング社によるHAE情報センターのホームページが参考になる。
分類
遺伝性血管性浮腫（Hereditary Angioedema: HAE)
| Type | 頻度 | C3 | C4 | CH50 | C1q | C1-INH活性 | C1-INH抗原 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 80-85% | 正常 | 低値 | 低値 | 正常 | 低下 | 低下 |
| 2 | 15-20% | 正常 | 低値 | 低値 | 正常 | 低下 | 正常〜高値 |
- Type1 HAE: C1-INHの産生低下。通常10代で発症。常染色体優性遺伝。
- Type2 HAE: C1-INHの産生正常だが機能に障害がある。通常10代で発症。常染色体優性遺伝。
- 家族歴のない新生変異（de novo）である場合もみられる。
後天性血管性浮腫（Aquired Angioedema: AAE)
| Type | C3 | C4 | CH50 | C1q | C1-INH活性 | C1-INH抗原 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1, 2 | 正常 | 低値 | 低値 | 低下 | 低下 | 正常〜低下 |
- Type1 AAE: 低悪性度のリンパ増殖性疾患（低悪性度悪性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、M蛋白血症）に伴う。
- Type2 AAE C1-INHに対する自己抗体の出現。
機序
IFNやIL-6などの炎症性サイトカインによって産生誘導されるC1-INH（C1インヒビター）は、補体系の因子C1r、C1s、凝固系因子 (XIa, XIIa, XIIf)、キニン系（kallikrein）を抑制している。しかし、本症では、C1-INH（C1インヒビター）が欠損あるいは機能低下があるため捕体系を十分に抑制できない。そのような準備状態にさまざまな発症要因が加わることにより、皮膚や粘膜における補体系・凝固系・キニン系が調節できず、血管浮腫が出現する。
治療
ステロイド、抗ヒスタミン薬、エピネフリンは症状軽減に有効だが、発作を抑えるには不十分で、浮腫発作にはトラネキサム酸点滴（トランサミン15mg/kg 4時間毎）による治療、重篤な場合はC1-INH血漿分画製剤であるベリナートP（CSLベーリング社）を投与する。月に一回以上の発作を繰り返すようであれば、トラネキサム酸（30〜50mg/kg/day）、あるいはダナゾール（200〜400mg/day）の投与を検討する。発作の誘因を避けるなどの注意も重要である。
その他の血管性浮腫
薬剤誘発性血管性浮腫
降圧剤（ACE阻害剤、アンギオテンシンII受容体拮抗薬、ペニシリン、アスピリン等のNSAIDs、経口避妊薬（ピル、エストロゲン）、線溶系酵素などにより誘発されることがある。ACE阻害剤による血管性浮腫では喉頭浮腫による窒息死の報告がある。基礎にC1-INHの異常があると症状が重篤になる。原因薬剤の中止とC1-INHの補充（ベリナートP）を検討する。
好酸球性血管性浮腫
反復性（Episodic angioedema with eosinophilia: EAE）と非反復性（non-episodic angiodema with eosinophilia: NEAE）に分けられる。
- EAE: 好酸球増加に伴う四肢末梢の浮腫。1984年にGleichらにより報告された。反復する好酸球増加、血管性浮腫、蕁麻疹、IgM増加、発熱がみられる。臓器浸潤を伴う好酸球増多症と異なり、内臓障害ななく、良好な経過をたどる。
- NEAE: 日本ではこのタイプが多い。若年女性（20-37歳）に多く、反復しない。少量のステロイドで軽快、経過観察のみでの自然寛解もある。
参考文献
* Hereditary angioedema: a broad review for clinicians. Nzeako UC, Frigas E, Tremaine WJ. Arch Intern Med. 161(20):2417-29. 2001.
* Acquired C1 esterase inhibitor deficiency. Markovic SN, Inwards DJ, Frigas EA, Phyliky RP. Ann Intern Med. 132(2):144-50. 2000.
* Nonepisodic angioedema associated with eosinophilia: report of 4 cases and review of 33 young female patients reported in Japan. Chikama R, Hosokawa M, Miyazawa T, Miura R, Suzuki T, Tagami H. Dermatology. 197(4):321-5 1998.
* 遺伝性血管性浮腫のガイドライン２０１０