ベーチェット病|大阪大学 免疫内科

免疫疾患の診療

ベーチェット病 (Behçet disease)

概要

皮膚、粘膜を中心に急性炎症を反復する全身性疾患である。主症状(眼症状、再発性アフタ性口内炎、皮膚症状、外陰部潰瘍)と、副症状(関節炎、副睾丸炎、消化管病変、血管病変、中枢神経症状)が単独、複数で出現消退をくりかえす。腸管、血管、神経に主病変を有するものを特殊型ベーチェット病とする。好中球の機能亢進、T細胞の異常反応、血管炎、凝固亢進による血管障害がみられる。

ベーチェット病の世界分布

地中海沿岸、中東から東アジアにかけた地域に多く、「シルクロード病」ともよばれる。近年の本邦では、重症病変が減少傾向で、口腔内をはじめとした衛生状態の改善が免疫応答を変化させたためではないか、との仮説がある。

好発年齢は20〜40歳、男女比は約1:1である。重症例は男性に多い。明らかな病因は未だ不明である。HLA-B51保有者が本症に罹患する相対危険率は6.7であり、遺伝的素因の関与が示唆される。細菌など微生物由来の熱ショック蛋白(HSP: heat shock protein)の関与も疑われている。

症状

主症状
眼症状ぶどう膜炎が典型で飛蚊症(ひぶんしょう、黒い点が動いて見える)、霧視(むし、霧がかかったように曇る)、羞明(しゅうめい、まぶしく見える)、眼痛など。前眼部ぶどう膜炎(虹彩毛様体炎)では前房に蓄膿が観察されることがある。後眼部ぶどう膜炎(網脈絡膜炎)は視力予後に関わり、繰り返すと失明のリスクとなる。
口腔粘膜症状口内炎は境界鮮明な浅い有痛性潰瘍で、ほぼ必発の症状である。繰り返す、治りにくい、複数できる、しばしば大きいなどの特徴がある。
皮膚症状結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、毛嚢炎様皮疹、座瘡様皮疹がみられる。結節性紅斑や静脈炎はしばしば痛みを伴う。結節性紅斑は下腿にできることが多い。
外陰部潰瘍境界鮮明、有痛性であることが多い。繰り返す、複数できるなどの特徴がある。
副症状
関節炎四肢の大関節(肘、肩、膝など)に好発する。関節破壊はまれである。
副睾丸炎 
消化管回盲部に好発する。卵円型の深い潰瘍を形成し、腹痛、下血さらには穿孔に至ることがある。(消化管ベーチェット病)
神経急性型として、髄膜炎・脳幹脳炎が、慢性進行型として、小脳症状・脳幹萎縮・認知機能低下・性格変化などがみられる。(神経ベーチェット病)
血管血栓性静脈炎、(炎症性)動脈瘤、動脈血栓症がみられる。(血管ベーチェット病)

検査所見

血液検査では、疾患活動性の高い時期に、炎症所見(白血球数の増加、CRP・補体・免疫グロブリンの上昇、血沈の亢進)がみられる。疾患特異的な自己抗体などの検査はない。皮膚の被刺激性亢進を示す針反応は、本症に比較的特異的であり、採血の針のあとが腫れることで気づく場合がある。

消化管病変は下部内視鏡検査(大腸ファイバー)で精査する。神経ベーチェット病は、髄液検査で細胞増多・蛋白増加・インターロイキン6の上昇を、MRIで脳の実質変化を評価する。血管病変は、動脈瘤や血管狭窄をCTやMRIなどで精査する。これらの検査所見は、疾患活動性の高い時期には陽性となるが、疾患活動性が落ち着くと検出されない場合がしばしばあることに注意が必要である。

診断

本邦の診断基準では4主症状、 5副症状の組み合わせで診断する。消化管病変、神経病変、血管病変が主であるものは、特殊型としてそれぞれ腸管ベーチェット病、神経ベーチェット病、血管ベーチェット病と診断する。

BDの診断基準:厚生省1987年

主症状
口腔潰瘍粘膜の再発性アフタ性潰瘍
皮膚症状結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、毛嚢炎様皮疹、座そう様皮疹
眼症状a) 虹彩毛様体炎、b) 網膜ぶどう膜炎(網脈絡膜炎)、a), b)を経過したと思われる虹彩後癒着、水晶体上色素沈着、網脈絡膜萎縮、視神経萎縮、併発白内障、続発緑内障、眼球労
外陰部潰瘍 
副症状
関節炎変形や強直を伴わない
副睾丸炎 
消化器病変回盲部潰瘍で代表される
血管病変 
中枢神経病変中等度以上
* 完全型: 主症状4つ
* 不全型: 主症状3つ、主症状2つ+副症状2つ、眼症状+主症状1つ、眼症状+副症状2つ
* 疑い: 主症状の一部が出現
* 特殊病型: 腸管型、血管型、神経型
* 参考となる検査所見:皮膚の針反応、炎症反応(ESR, CRP, WBC)、HLA-B51

治療

疾患の活動性コントロールに、コルヒチン、ステロイド、免疫抑制薬(シクロスポリン)が主に用いられている。発熱や関節炎に対し対症療法として解熱鎮痛薬が使用される。口腔内潰瘍に、レバミピド(ムコスタR)の有効例も報告されている。

難治性ぶどう膜炎に対して、免疫抑制薬であるシクロスポリンや生物学的製剤である抗TNFα抗体が使用される。消化管病変に対して、サラゾスルファピリジンが使用される。また特殊型ベーチェット病で、臓器病変が活動的な場合は、中等量以上のステロイド、免疫抑制薬(メトトレキサート、シクロスポリン、アザチオプリンなど)、生物学的製剤が検討される。

炎症の再燃を繰り返しながら、年齢とともに活動性の低下をみることが多い。難治性ぶどう膜炎による視力障害は、しばしば高度の視力障害をきたす。免疫抑制薬や生物学的製剤の導入による視力予後の改善が期待される。

ベーチェット病治療のEULAR recommendations 2008

1. 眼後部の炎症性眼疾患を伴う場合はazathioprine(2.5mg/kg/day)とステロイドを含む治療を行う(推奨A)。眼発作時には眼局所あるいは全身ステロイド投与にて炎症が抑えられるが、白内障、緑内障などのステロイドの副作用が懸念される。

2. 10/10スケールで2度を超えた視力低下、網膜血管炎、黄斑病変などの重症な眼病変を伴う場合は、cyclosporine (2-5mg/kg/day。腎障害の副作用に気をつける)、またはinfliximab(結核に気をつける)をazathioprineとステロイドに追加する。2次選択肢としてIFNαもあるがこの場合azathioprineは併用しない。

3. ベーチェット病の大血管炎には確立したガイドラインはない。急性の深部静脈血栓症ではステロイド、azathioprine、cyclophosphamide(CYC)、cyclosporineなどの免疫抑制剤が推奨される(推奨C)。これはベーチェット病での静脈血栓症の病因が血管壁の炎症によるからであり、血栓性静脈炎や四肢静脈血栓症にazathioprine(2.5mg/kg/day)などの免疫抑制剤が使用される。上大静脈血栓症や肝静脈血栓症によるBudd-Chiari症候群では毎月のCYCパルスが好ましい。末梢動脈瘤は破裂しやすく外科治療を要するが、免疫抑制剤使用例で再発が少ない。肺動脈瘤にはCYCパルスと高用量ステロイドが推奨される。

4. 深部静脈血栓症に対する抗凝固剤、抗血小板剤、抗線溶剤のコントロール試験はなく、非コントロール試験でも有益性を示す証拠はない。動脈病変に対する抗凝固療法も証拠はない(推奨D)。ベーチェット病では静脈血栓症の頻度と比較して肺梗塞は稀である。また、肺動脈瘤が併存する場合は致死的出血を避けるため抗凝固療法は推奨しない。抗凝固療法では静脈血栓症の再発リスクを下げなかったという報告もある。

5. ベーチェット病の消化管病変に関しては証拠に基づく推奨治療はない。しかし、sulfasalazine、ステロイド、azathioprineは外科治療の前に試みるべきである(推奨C)。消化管病変は回腸末端、回盲部、大腸の深い貫通性潰瘍を特徴とし、穿孔しやすく緊急手術となる。難治例におけるTNFα阻害剤、thalidomideの有効報告もある。

6. 殆どのベーチェット病の関節炎はコルヒチン(1-2mg/day)で対処できる(推奨A)。通常は軽度で一過性で変形やびらんをきたすことはない。膝や足関節などの大関節に多い。

7. ベーチェット病の中枢性病変の治療に関するコントロール試験はない。ステロイドパルスと高用量ステロイド、azathioprine、methotrexate、重症症例ではCYCパルス、難治生症例ではIFNα、TNFα阻害剤なども試みられている。静脈洞血栓症にはステロイドを推奨する。

8. 炎症性眼疾患でcyclosporineを必要とするのでなければ、中枢性病変を伴うベーチェット病にcyclosporineを使用するべきではない(推奨C)。神経毒性が中枢生病変を増強する可能性がある。

9. 皮膚粘膜病変の治療の決定は医師と患者でのQOLや重症度の認識に基づき、皮膚粘膜病変は主病変によって治療する。 限局性の口腔や陰部潰瘍には外用ステロイドやキシロカインゼリー、スクラルファート液(アルサルミンなど)などの局所療法を最初に行う。口腔衛生も重要である。難治性ではコルヒチンが広く使用されている。minocyclineは口腔潰瘍、結節性紅斑の頻度を減少させる。挫瘡様病変は通常は美容的な問題であり、尋常性挫瘡と同様な局所療法を行う。結節性紅斑が主であればコルヒチン投与がのぞましい。ベーチェット病の下腿潰瘍は原因が静脈うっ滞による血栓であれば下肢挙上や亜鉛軟膏の外用、血管炎であれば内服薬が必要である。難治性の皮膚粘膜病変にはazathioprine、IFNα、TNFα阻害剤を考慮してよい。

参考文献

* Hatemi G et al. EULAR recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008 67:1656-1662
先頭へ
2014/Nov, 2013/May, 2012/Aug