IgG4関連疾患（IgG4-related disease）｜大阪大学 免疫内科

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IgG4関連疾患（IgG4-related disease）

概要

IgG4関連疾患（IgG4-related disease）は、腫瘤や隆起性病変部で、IgG4陽性の形質細胞の浸潤を認め、血清IgG4高値（135mg/dl以上）を特徴とする。多彩な部位で様々な症状を呈する。歴史的に、自己免疫性膵炎とMikulicz病の観察から提唱された疾患概念で、本邦から重要な報告がなされてきた。

1991年、都立駒込病院のKawaguchi Kらは、膵癌の診断にて切除された検体に、異形細胞ではなく形質細胞の浸潤と著しい線維性硬化を特徴とする像を報告し、Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitisと呼称した。1995年、東京女子医大のYoshida Kらは、膵炎の中でステロイドの著効する自己免疫性膵炎の概念を発表した。2001年、信州大のHamano Hらは、自己免疫性膵炎患者での高IgG4血症を指摘し、IgG4との関連を報告した。これら自己免疫性膵炎とIgG4との関連の経緯は、Hamano Hの文献（信州医誌2010）に詳しい。

一方、Mikulicz病は、1892年、Mikulicz Jが報告した対称性に涙腺や唾液腺が無痛性に腫脹する症例が初めであった。しかし、1930年、Sjögren Hが、関節リウマチ、乾燥性角結膜炎、耳下腺腫脹を伴った症例を報告し、Sjögren症候群と呼ばれるようになり、1953年、病理学者のMorgan WSとCastleman BがMikulicz病はSjögren症候群と同一であるとし、欧米ではMikulicz病は一時忘れ去られたようである。

しかし、2004年、札幌医大のYamamoto Mらは、Mikulicz病患者で高IgG4血症を指摘し、Mikulicz病はIgG4の関連する全身疾患であると報告し、再び注目されるようになった。自己免疫性膵炎とMikulicz病をともにIgG4に関連する疾患と捕らえられたことより、IgG4を中心とした疾患範囲は大きく広がり、涙腺、唾液腺、甲状腺、リンパ節、髄膜、大動脈、肺、心膜、胆管、腎臓、前立腺、皮膚など殆どすべての臓器に生じうる疾患と考えられるようになった。

2011年には、本邦よりIgG4関連疾患包括診断基準が提唱された。国際的にもIgG4-related diseaseの名称が認められている。現在では以下にあげられる多くの既存疾患あるいはその一部がIgG4関連疾患に含まれると考えられている。

IgG4の構造

IgG4は、健常人では全IgGの5%以下で、IgG1〜G3と比べると最も少ない。その濃度は、1-140mg/dlと個人差がある。IgG4のFc領域は、補体（C1q）やFcγ受容体への結合が弱く、免疫活性化における役割は少ないと考えられている。興味深いことにIgG4は、形質細胞より分泌された後、他のIgGと異なり、Fab領域が他のFabと交換され、1分子で異なった2つの抗原を認識（bispecific Ab）できるようになることである。こうしたできたBispecific抗体は抗原を架橋せず、免疫複合体形成能の低下によって抗炎症作用を示すと考えられている。

IgG4の産生と役割

IgG4産生は、抗原刺激下で、主にアレルギー反応に関与するTh2タイプのサイトカインであるIL4、IL-13によって産生誘導される。IgEもTh2タイプのサイトカインで産生誘導を受けるが、IL-10、IL-12、IL-21が存在すると、産生はIgEよりIgG4の方に傾く。Th2優位な状態において、さらにregulatory T細胞（IL-10を産生する）が活性化された状況のときに、IgG4が産生誘導されると考えられている。Th2サイトカインは、IgEや好酸球浸潤を誘導し、またregulatory T細胞はTGFβを産生して線維化を促進する。これらのサイトカインがIgG4関連疾患で見られるIgE高値、好酸球浸潤、病変の線維化に関与すると考えられる。

IgG4関連疾患において産生されるIgG4の役割についてはよく解っていない。自己免疫として組織障害をおこす自己抗体として産生される、あるいは、炎症性の刺激に反応して産生される、との2つの考えがある。確かに、尋常性天疱瘡や落葉状天疱瘡での抗デスモグレイン抗体、血栓性血小板減少性紫斑病での抗ADAMTS13抗体として、IgG4クラスの自己抗体が報告されている。一方、上記したようなIgG4関連疾患では、確立した自己抗体が見つかっていないことや、IgG4は抗炎症作用を持つとの考えから、炎症性の刺激に対する反応として、IgG4が産生されるとの考えがある。

症状

病変部にリンパ球とIgG4陽性の形質細胞の著しい浸潤と線維化をきたし、腫大や結節による圧迫や閉塞症状をきたす。細胞浸潤や線維化による臓器機能不全などは、時に重篤である。浸潤は全身のあらゆる臓器に複数生じることがあり、臓器によって症状が多彩である。Matsui SらによるIgG4-Mikulicz病25例の解析では、44％にアレルギー症状が見られ、鼻炎（36%）、気管支喘息（28%）、両者（20%）であった。両側性の涙腺、耳下腺、顎下腺の腫脹、腫瘤が見られる場合は、IgG4関連疾患としてミクリッツ病を疑う。従来、自己免疫性膵炎、炎症性偽腫瘍、後腹膜線維症、Castleman氏病とされていたものも、IgG4関連疾患を疑う。間質性腎炎、間質性肺炎などの中にもIgG4関連疾患が含まれていることがある。

検査所見

血清IgG4高値（135mg/dl以上）は特徴的であるが、その他に、高IgE血症・好酸球増加は、40%に見られる。高IgG血症、補体低下、免疫複合体の存在、なども時にみられる。

画像検査では、CTやMRIによって、涙腺・耳下腺・顎下腺の腫脹（IgG4関連疾患−ミクリッツ病）、びまん性・分節状巣状の膵腫大（自己免疫性膵炎）、後腹膜線維症や腫瘍による尿管狭窄、腎実質の多発造影不良域・びまん性腎腫大・hypovascularな単発性腎腫瘤・腎盂壁肥厚病変（IgG4関連腎症）などがみられる。ガリウムシンチやFDG-PETにて、集積を伴う場合がある。

病理検査（組織所見）が、確定診断には必要である。IgG4/IgG陽性細胞比が40%以上、かつ、強拡大視野で10個以上のIgG4陽性細胞を認めることが典型像である。IgG4陽性細胞はびまん性に浸潤する。様々な炎症性疾患や悪性腫瘍でも、IgG4陽性細胞がみられることがあり、陽性細胞の比率が診断に重要である。軽度から中等度の好酸球浸潤もしばしば認められる。

膵臓や下顎腺ではしばしば閉塞性静脈炎を伴うが、涙腺では少ない。病期がすすむと、形質細胞の浸潤が減少し、線維化が主になる。膵・後腹膜・脳下垂体などの生検が難しい場所では、ステロイド投与による治療的診断にて、本疾患の可能性が示唆されるが、時に悪性リンパ腫や腫瘍随伴病変でもステロイドで一時改善することがあるため、確からしい病理診断に努めることが重要である。

診断−IgG4関連疾患包括

包括診断基準と臓器特異的診断基準を併用して診断する。

できる限り組織診断を加えて、各臓器の悪性腫瘍（癌、悪性リンパ腫など）や類似疾患（Sjögren症候群、原発性硬化性胆管炎、Castleman氏病、二次性後腹膜線維症、肉芽腫性多発血管炎、サルコイドーシス、好酸球性肉芽腫性多発血管炎など）と鑑別することが重要である。

本基準により確診できない場合にも、各臓器の診断基準によっても診断が可能である。また、包括診断基準で準確診、疑診の場合には、臓器特異的IgG4関連疾患診断基準を併用する。現在「IgG4関連涙腺唾液腺炎（IgG4-Mikulicz病）診断基準」、「IgG4-自己免疫膵炎診断基準」、「IgG4関連腎症診断基準」が公表されている。

診断−IgG4関連涙腺唾液腺炎

サルコイドーシス、Castleman氏病、肉芽腫性多発血管炎、リンパ腫、癌などを鑑別する。また、シェーグレン症候群と診断された中に、異なる疾患であるIgG4関連涙腺唾液腺炎が含まれている可能性がある。

診断 - IgG4関連膵炎、自己免疫性膵炎

診断 - IgG4関連腎症

IgG4関連疾患の治療

比較試験で検討された治療法はない。重要臓器に病変がある場合は臓器障害をきたすことがあり、治療を急ぐこともあるが、自覚症状のないリンパ節腫脹だけのこともある。

通常ステロイドで治療する。プレドニン 0.6mg/kg/日を2〜4週投与し、その後3〜6ヶ月かけて5mg/日まで減量し、2.5mg/日から5mg/日で維持する。ステロイドによく反応することが多く、腫瘤の縮小と血清IgG4の低下を見るため、たとえ腫瘤性病変であっても摘出手術の必要はなくなることが多い。ステロイドを漸減していくと、再燃を見ることもある。線維化を伴っていると治療に反応しにくい。

治療抵抗性の場合、ステロイドの減量を容易にするため、免疫抑制薬（azathioprine、mycophenolate mofetil、methotrexateなど）が併用されることもあるが、臨床試験でのデータはない。再発難治例ではrituximabが使用され改善したという報告がある。