再発性多発軟骨炎｜大阪大学 免疫内科
免疫疾患の診療
再発性多発軟骨炎 (Relapsing polychondritis: RP)
概念
再発性多発軟骨炎（Relapsing Polychondritis: RP）は耳介、鼻、喉頭気管軟骨を中心とした炎症が生じる再発性進行性の稀な疾患である。喉頭気管の障害は死亡の原因となる。関節炎、眼病変、心血管病変などの合併もある。
疫学
40代、50代に多く性差はないとの報告が多いが（1、2）、男女比1：3の報告もある（3）。カフカス地方の報告が多く、人種の偏りに関し議論がある。東洋人では、カフカス人と比べて皮膚、腎臓、神経症状は少なく、気道病変が多い報告がある（4）。北インドでは喉頭気管の障害は少なく（5）、南インドでは耳介と皮膚の障害が少なかった（6）。家族性や地理的な偏りの報告は少ないが、RP患者の子供が鞍鼻と再発性関節炎を呈した症例がある（7）。11人の患者の25回の妊娠では、妊娠は病状を修飾せず、新生児のRP発症を認めていない（8）。
病理像
初期は様々な割合のリンパ球、マクロファージ、好中球、形質細胞の浸潤が軟骨膜に認められるが軟骨はほぼ正常である（9）。浸潤T細胞は主にCD4陽性で（10、11）、直接免疫蛍光染色ではIgやC3の沈着が軟骨膜と軟骨の接合部に認められることがある（12）。進行すると、軟骨内に炎症細胞が浸潤し、MMP3やcathepsins KやLなどの蛋白融解酵素が発現し（10）、軟骨細胞はリソソームに囲まれる（13）。軟骨細胞は減少し軟骨は徐々に破壊され（3）、基質のグリコサミノグリカンが変性するのと一致してHE染色の好塩基性が失われ（15-17）、さらに弾性線維と膠原線維は変性し断裂する（18、19）。軟骨細胞は最終的に密になりアポトーシスをおこす（10、14）。破壊された軟骨基質は線維結合組織に置き換わり、ゼラチン状ののう胞や石灰化が観察される。軟骨の形が高度に障害されると、耳のカリフラワー状変形、鞍鼻、生死に関わる気道閉塞が生じる（20）。
病因
患者由来の抗体は軟骨と結核菌由来のHSP（Heat Shock Protein）60の両方に結合したという報告は外来抗原が病気に関連する自己抗原に交叉する可能性を示唆する（21）。また、耳にピアスを開けた後に典型的なRPを発症した報告もあれば（22）、 薬物静注した後にRP様になった例もある（23）。グリコサミンコンドロイチン（サプリメント）を摂取後に両側耳介軟骨炎を発症した例もあり（24）、機械的、化学的刺激が発症に関与する可能性がある。
HLA Class I に明らかな偏りはなく（25、27）、Class II ではHLA-DR4陽性の人が多いが、DR4サブタイプに偏りはないという報告や（25）、DQB1 0601、DQA1 0103、DQA1 0301alleleが多いという報告（28）、障害臓器の程度とHLA-DR6陽性が負の相関を示した報告もあり（26）。遺伝が関与する可能性を示唆する。
RP患者の33％にType II コラーゲン抗体を認め病勢と相関する（29）。関節リウマチでもType II コラーゲン抗体を認めるが（30）、エピトープが異なる（31）。Type II コラーゲンのペプチド261-273に特異的に反応したT細胞クローンをDRB1 0101もしくはDRB1 0401 alleleを導入したマウスに入れると、このペプチドがT細胞に提示された報告もあり（32）、Type II コラーゲンが自己抗原である可能性がある。また、活動性の患者で血中Matrilin-1濃度の上昇が軟骨破壊に由来すると示唆する報告（33、34）、RP患者の抗体が新生児マウスの喉頭気管と鼻の軟骨に結合し、抗Matrilin-1特異的モノクローナル抗体の結合を阻害した報告より（35）、Matrilin-1が自己抗原である可能性がある。
臨床症状
①耳介、前庭障害
耳介に炎症は起こるが、耳垂には起こらない。初発症状は耳介の疼痛、変色、圧痛が多い（36、37）。 耳介が崩壊すると外耳道閉塞により伝音性難聴となる。 前庭に炎症が波及したり、内耳動脈の血管炎では感音性難聴になる（1、3）。 前庭神経が破壊されると、吐き気、嘔吐、めまい、運動失調を起こす。
②関節炎
2番目に多い症状であり、診断時は33％、最終的に50～75％の患者に見られる（38）。どの関節にも症状が出るが、MCP、PIP、膝、手関節に多い。一時的、自然軽快、移動性、非破壊性の多関節炎か少関節炎である。
③鼻軟骨炎
鼻軟骨炎は痛みと圧痛を伴い突然発症し、鼻出血や漿液血性の浸出液を伴うことがある（39）。診断時に24％、全過程で53％に認める（37）。 鼻（鼻橋）の炎症は最終的に鞍鼻となるが、50歳以下や女性に多い（2、3）。
④気道病変
喉頭気管の障害は死亡の主な原因で、約50％に認める。炎症が進行すると、嗄声、乾性咳嗽、狭窄音や喘鳴音を聴取し（1、40）、緊急の気管形成術を要することがある。気道崩壊や炎症は咳嗽による痰の喀出能を低下させ（41）、気道崩壊や感染などの呼吸器合併症は死亡の主原因となり10～50％とされる（2、3）。
⑤心血管病変
心血管系の合併症は24～52％に認められ（42）、気道病変に次ぐ死因である（1、2）。小血管から大血管まで様々な血管炎が生じる。 胸部や腹部の大動脈に動脈瘤ができることがある（43）。血管炎は局所性や全身性、くすぶり型や劇症型など様々である。血管炎による冠動脈障害は虚血性心疾患を起こすが、心筋炎、心膜炎、無症候性心筋梗塞はほとんど報告されていない。心臓弁膜症は5～10％、大動脈弁閉鎖不全は4～6％、僧帽弁閉鎖不全や僧帽弁逸脱は2～4％に認める。
⑤眼病変
強膜炎、上強膜炎、結膜炎が多い（1、44-48）。 ぶどう膜炎は25％に見られ、強膜ぶどう膜炎や虹彩毛様体炎が多い（49）。角膜合併症は10％に見られ、潰瘍から肥厚まで様々だが穿孔は稀である（46、47）。網膜症は10％に見られる（37）。
⑥神経障害
神経症状は中枢神経や末梢神経の血管炎と関連し、頭痛、脳神経障害、痙攣、片麻痺、器質脳症候群、無菌性髄膜炎、髄膜脳炎、脳動脈瘤などが生じる（50、51）。視神経症は脳神経障害の中で最も多い。
⑦腎臓病変
RPの腎病変はSLEや血管炎のような病態か、RP自身によるとも考えられ（52-54）、稀だが予後は悪く10年生存率は10％とされる（53）。尿検査異常は26％、Cr上昇は10％である（53）。腎生検で中等度のメサンギウム細胞の増殖をよく認め（3）、半月体形成性糸球体腎炎や糸球体硬化症、尿細管喪失、IgA腎症、尿細管間質性腎炎の所見を見ることもある（55）。免疫蛍光染色でメサンギウム領域に免疫複合体の沈着を認める。SLE合併ではいかなる型のループス腎炎もある。
⑧皮膚病変
約35％の患者は非特異的な皮膚症状を呈し、軟骨炎の症状に先立つ（56）。紫斑、丘疹、斑点、水疱、アフタ症、結節、網状皮斑、表在性静脈炎などで（37）、男性に多く治療に無関係に進行する（3）。
⑨全身症状
発熱、全身倦怠感、体重減少、嗜眠などの全身症状は初期や再燃時に見られる。
⑩合併症
RP患者の25～35％に他の自己免疫疾患を合併する（1）。血管炎が最も頻度が高く12～18％に合併する（1、3）。血管炎は皮膚白血球破砕性血管炎から生命を脅かす全身性血管炎まで様々である。
診断
主に臨床症状に基づく。
鑑別
外傷や感染でも耳介軟骨炎は生じる。耳垂にはない、両側性、自然軽快する場合はRPを考える。鼻の軟骨炎や鞍鼻は感染症、先天性梅毒、ハンセン病、GPAとの鑑別を要する。
検査
赤沈亢進、CRP上昇、正球性正色素性貧血、白血球増多、血小板増多、ポリクローナルな高ガンマグロブリン血症などの炎症所見を認める。腎病変があるとCrの上昇と共に尿蛋白や病的円柱を認める。脳脊髄液は中枢神経病変（特に無菌性髄膜炎）では異常となる。レントゲンで耳介の石灰化を認めることがあり、慢性では鼻や気管軟骨も石灰化することがある。関節レントゲンで、関節裂隙の狭小化が見られることもあるが、骨びらんはあまりない。CTでは喉頭気管や気管支軟骨の障害が早期から見られ、21例の報告では、気道壁肥厚（7人）、気道狭窄（6人）、気道軟化症（6人）、気道壁の石灰化（8人）、air trapping（3人）、縦隔リンパ節腫脹(12人)だった（58）。呼吸機能検査は下気道病変が進行すると異常となる。喉頭鏡や気管支鏡は有用だが炎症増悪のリスクがある。気管支内エコーは、気管・気管支軟骨の軟部組織の変化を初期に見つけることができる（59）。心エコーは弁や大動脈起始部の評価に行なわれる。骨シンチでは炎症軟骨に99mTc-MDPが取り込まれ生検部位の決定に役立つ（60）。
疾患活動性の評価
Type II コラーゲン抗体は一般に急性期に検出され、力価は病勢と相関する（61、62）。尿のグルコサミノグリカンも上昇する（16）。軟骨オリゴマー基質蛋白質の血中濃度も活動期に上昇して病勢を示す（63）。当教室からも作成に参加したRPDAI（The Relapsing Polychondritis Disease Activity Index）は（64）、関節痛、発熱、鼻軟骨炎など27項目からなり最高265点である。こうした指標を用いて客観的に活動性を評価する必要がある。
疾患活動性の指標
| 全身症状 | ||
|---|---|---|
| 発熱 | 2点 | 直腸温か鼓室温測定で認めた体温上昇（＞38℃/100.4°F）。RP以外の原因（感染症など）は除外。 |
| リウマチ症状 | ||
| 関節炎 | 1点 | 少なくとも1関節以上の軟部組織腫脹や関節液貯留を伴った関節炎。RP以外の原因（変形性関節症、感染症、結晶誘発性関節炎など）は除外。 |
| 軟骨炎 | ||
| 耳介軟骨炎 | 9点 | 耳の軟骨部（耳輪、対輪、耳珠、外耳道）の臨床的炎症。軟骨のない耳垂には炎症はない。臨床的炎症とは48時間以上続くが、医師の診察があれば持続時間は規定しない。一側、両側どちらでもよい。RP以外の原因（外傷、感染症、虫咬傷、日光の長期暴露、極度の寒冷暴露など）は除外。 |
| 鼻軟骨炎 | 9点 | 鼻の痛みや鼻軟骨の臨床的炎症。48時間以上続くが、医師の診察があれば持続時間は規定しない。RP以外の原因（例えば外傷、感染症、虫咬傷、日光の長期暴露、極度の寒冷暴露）は除外。 |
| 胸鎖軟骨炎 | 4点 | 少なくとも一つ以上の胸鎖関節の痛みや臨床的炎症。48時間以上続くが、医師の診察があれば持続時間は規定しない。RP以外の原因（外傷、感染症など）は除外。 |
| 肋軟骨炎 | 4点 | 少なくとも一つ以上の肋軟骨関節の痛みや臨床的炎症。48時間以上続くが、医師の診察があれば持続時間は規定しない。RP以外の原因（外傷、感染症など）は除外。 |
| 胸骨柄軟骨炎 | 3点 | 胸骨柄関節の痛みや臨床的炎症。48時間以上続くが、医師の診察があれば持続時間は規定しない。RP以外の原因（外傷、感染症など）は除外。 |
| 皮膚 | ||
| 紫斑 | 3点 | RP以外の原因（外傷、血小板減少、感染症、薬剤誘発性血管炎など）は除外。 |
| 腎 | ||
| 血尿 | 4点 | 尿検査（試験紙法）で尿潜血反応≧1+（≧10/mm3もしくは≧1×104/mL）。RP以外の原因（感染症、結石症、薬剤など）は除外。 |
| 蛋白尿 | 6点 | 尿検査（試験紙法）で1+以上のアルブミン尿、24時間蓄尿での500mg以上の尿蛋白、Alb/Cr比が30mg/mmol以上、又は蛋白/Cr比が50mg/mmol以上。RP以外の原因（糖尿病、アミロイドーシス、感染症、薬剤など）は除外。 |
| 腎不全 | 17点 | 30％以上のCr上昇、または25％以上のCCr（MDRD式で）減少を伴う腎機能障害。RP以外の原因は除外。以前から認める安定病変は含まない。 |
| 心血管系 | ||
| 心膜炎 | 9点 | 臨床評価での心膜性疼痛もしくは心膜摩擦音もしくは新規のエコーで確認された心嚢液貯留。RP以外の原因（感染症、悪性腫瘍など）は除外。 |
| 心筋炎 | 17点 | 冠動脈閉塞は認めないが、心原性酵素の上昇または心電図変化を伴った心筋層の炎症。RP以外の原因は除外。 |
| 急性大動脈弁閉鎖不全症または僧帽弁閉鎖不全症 | 18点 | 新規の閉鎖不全症。RP以外の原因（感染性心内膜炎など）は除外。以前から認める安定病変は含まない。 |
| 大血管または中血管の障害 | 16点 | 画像異常（例えば血管壁の肥厚、狭窄もしくは拡張）を伴う大血管もしくは中血管の炎症。RP以外の原因（代謝、感染症など）は除外が必要。緩徐進行性の拡張や以前から認める安定病変は含まない。 |
| 眼 | ||
| 上強膜炎 | 5点 | 上強膜の臨床的炎症。RP以外の原因は除外。 |
| 強膜炎 | 9点 | 眼科医が診断した強膜の炎症。RP以外の原因は除外。 |
| ぶどう膜炎 | 9点 | 眼科医が診断したぶどう膜路（虹彩、毛様体、脈絡膜）の炎症。RP以外の原因は除外。 |
| 網膜血管炎 | 14点 | 眼科医が診断した血管漏出もしくは血管壁の被包。RP以外の原因は除外。 |
| 角膜潰瘍 | 11点 | 眼科医が診断した炎症を伴う角膜上皮の欠損。RP以外の原因（感染症、日光の長期暴露など）は除外。 |
| 耳鼻科の症状 | ||
| 感音性難聴 | 8点 | 聴力測定で診断された、聴神経もしくは蝸牛神経の病変によって引き起こされた急性発症の難聴。RP以外の原因（外傷、薬剤など）は除外。以前から認める安定病変は含まない。 |
| 前庭機能障害 | 12点 | 内耳や前庭神経の病変によって引き起こされた回転性もしくは非回転性めまい、吐き気、嘔吐を伴う急性発症の前庭機能障害。 |
| 呼吸器症状 | ||
| 呼吸器の軟骨炎 | 14点 | 喉頭、気管、または気管軟骨炎で急性の呼吸不全を伴わないもの。 |
| 呼吸器の軟骨炎 | 24点 | 喉頭、気管、または気管軟骨炎で急性の呼吸不全を伴うもの。 |
| * 呼吸器の軟骨炎：嗄声、失声、咳嗽、呼吸困難、喘鳴、喉頭もしくは気管軟骨上に圧痛もしくは腫脹を伴う臨床的炎症。RP以外の原因（感染症、貧血、喫煙の結果、甲状腺炎など）は除外。以前から認める安定病変は含まない。 * 急性の呼吸不全：声門、喉頭、声門下の炎症からの急性気道閉塞による呼吸困難であり、そしてそれは酸素投与や人工呼吸管理（CPAP、気管切開もしくは挿管）を必要とする。以前から認める安定病変は含まない。 | ||
| 神経 | ||
| 運動神経障害または感覚運動神経障害 | 12点 | 少なくとも1つ以上の名前のある神経の臨床的に明らかな運動障害を伴った末梢神経障害（感覚障害はあってもなくてもよい）。神経障害は神経伝導検査もできる筋電図での確定が必要。RP以外の原因（代謝、ビタミン欠乏、感染症、中毒、遺伝など）は除外。以前から認める安定病変は含まない。 |
| 脳炎 | 22点 | 脳実質の炎症によるびまん性もしくは局所性の神経心理学の障害。脳の血管炎は大血管または中血管障害として記録されるべきである。RP以外の原因（低血糖、感染症、ビタミン欠乏、中毒、手根管症候群など）は除外。以前から認める安定病変は含まない。 |
| 検査値 | ||
| CRP上昇 | 3点 | 2mg/dl以上。RP以外の原因（感染症など）は除外。 |
治療
標準的プロトコールはない。軽症ではNSAIDs、Dapsone、Colchicineが使われる。Dapsone（50～200mg/日）は心肺の合併症がなければ、有効な初期治療という意見もあるが（65-67）、否定的意見もある（3）。中等～重症の多発軟骨炎、眼や喉頭気管の合併症、全身性血管炎など、重要臓器を脅かす場合は経口ステロイド（0.5～1mg/kg/日）が用いられ、重篤な場合は高用量ステロイドやパルス療法が行なわれる。吸入ステロイドはRPによる閉塞性気道病変の症状を緩和し全身性ステロイドの必要量を減らす（69）。
ステロイド抵抗性では、MTX、Azathioprine、Cyclosporine、Chlorambucilなどの免疫抑制剤が使われ、MTXが最も効果的であるという意見もあれば（3）、MTX抵抗性の患者にMinocyclineが効いたという報告もある（70）。急性気道閉塞や糸球体腎炎の患者にCyclophosphamideや血漿交換の使用報告もある（52）。壊死性強膜炎の場合は Cyclophosphamideが最初に選択されるべきだが、び慢性の強膜炎では、MTX単独かステロイドとの併用で十分という報告もある（68）。Leflunomideは数人に使われたが、安全性と有効性に関しては不十分であった（4）。
治療抵抗性症例に生物学的製剤の使用報告が増えている。抗CD4抗体は最初に使用され幾人に有効だった（71、72）。Rituximabは有効例（73、74）、無効例がある（75）。抗TNF製剤の難治性RPへの有効例は多い（74、76-85）。Anakinra（86、87）、Abatacept（88）、当教室からのTocilizumab（89）の有効報告もあるが、症例レベルでの報告が多く、臨床試験が待たれる。
気管狭窄や気道閉塞にはステント挿入（90）や気管支鏡による気管拡張（91）、喉頭気管再建術（92）、感音性難聴には人工内耳移植術という選択肢もある（93）。鞍鼻に対するグラフトを用いた再建術は潜在的な可能性がある。弁置換による大動脈弁閉鎖不全症の進行予防や（94）、自己造血幹細胞移植で完全寛解した難治性RPの例もある（95）。
予後
RP患者の大多数は病勢が変化し、再燃すると障害される臓器や程度が同じであることが多い。合併症の管理の向上で、1986年で10年生存率55％、1998年で8年生存率は94％になった（1、3）。死亡の主原因は、下気道感染、気道虚脱、弁膜症を含む心合併症、進行性の全身性血管炎である（2）。
参考文献
*（1）McAdam LP et al. Med (Baltimore) 1976:55;193-215
*（2）Michet CJ Jr et al. Ann Intern Med 1986：104:74-78
*（3）Trentham DE et al. Ann Intern Med 1998：129:114-122
*（4）Kong KO et al. Singapore Med J 2003:44:197-200
*（5）Sharma A et al. Scand J Rheumatol 2007:36:462-465
*（6）Ananthakrishna R et al. Clin Rheumatol 2009:28(Suppl 1):S7-S10
*（7）Arudell FW et al. Arch Dermatol 1960:82:439-441
*（8）Papo T et al. Arthritis Rheum 1997：40:1245-1249
*（9）Kumakiri K et al. Auris Nasus Larynx 2005;32(1):71-6
*（10）Naohisa O et al. J Iwate Med Assoc 2003;55(2):88-99
*（11）Riccieri V et al. Clin Exp Rheumatol 1988;6(1):95-6
*（12）Valenzuela R et al. Hum Pathol 1980;11(1):19-22
*（13）Hashimoto K et al. Arthritis Rheum 1977;20(1):91-9
*（14）Ouchi N et al. J Rheumatol 2011;38(4):730-7
*（15）Berry CL et al. J Pathol 1971;104(3):iv
*（16）Passos CO et al. Clin Biochem 2002;35(5):377-81
*（17）Tadaki T et al. Acta Derm Venereol 1987;67(5):441-5
*（18）Verity MA et al. AmJ Pathol 1963;42:251-69
*（19）Dryll A et al. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1981;390(1):109-19
*（20）Sane DC et al. Chest 1987;91(2):268-70
*（21）Menge T et al. Immunobiology 2002;205(1):1-16
*（22）Alissa H et al. Scand J Rheumatol 2001;30(5):311
*（23）Berger R et al. Am J Med 1988;85(3):415-7
*（24）Furer V et al. Scand J Rheumatol 2010;40(3):241-3
*（25）Lang B et al. Arthritis Rheum 1993;36(5):660-4
*（26）Zeuner M et al. J Rheumatol 1997;24(1):96-101
*（27）Luthra HS et al. Tissue Antigens 1981;17(4):442-3
*（28）Hue-Lemoine S et al. Arthritis Rheum 1999;42:S261
*（29）Foidart JM et al. N Engl J Med 1978;299(22):1203-7
*（30）Wooley PH et al. Tissue Antigens 1984;23(5):263-9
*（31）Terato K et al. Arthritis Rheum 1990;33(10):1493-500
*（32）Buckner JH et al. Arthritis Rheum 2002;46(1):238-44
*（33）Saxne T et al. Arthritis Rheum 1989;32(9):1080-6
*（34）Saxne T et al. Arthritis Rheum 1995;38(2):294-6
*（35）Hansson AS et al. Arthritis Rheum 2001;44(10):2402-12
*（36）Sharma A et al. Med J Aust 2007:186:424
*（37）Isaak BL et al. Ophthalmology 1986:93:681-689
*（38）Arkin CR et al. Semin Arthritis Rheum 1975:5:41-62
*（39）Cody DT et al. Laryngoscope 1971:81:1208-1222
*（40）Gibson GJ et al. Thorax 1974:29:726-731
*（41）Mohsenifar Z et al. Chest 1982:81:711-717
*（42）Del Rosso A et al. Semin Arthritis Rheum 1997:26:840-844
*（43）Giordano M et al. Rheumatol Int 1984:4:191-193
*（44）McCaffrey TV et al. Otolaryngology 1978:86(3 Pt 1):ORL473-ORL478
*（45）Rucker CW et al. Arch Ophthalmol 1965:73:46-48
*（46）Barth WF et al. Am J Ophthalmol 1968:66:890-896
*（47）Bergaust B et al. Acta Ophthalmol (Copenh) 1969:47:174-181
*（48）McKay DA et al. Br J Ophthalmol 1974:58:600-605
*（49）Matas BR . Arch Ophthalmol 1970:84:474-476
*（50）Willis J et al. Can J Neurol Sci 1984:11:402-404
*（51）Pamuk ON et al. Clin Exp Rheumatol 2009:27:128-129
*（52）Botey A et al. Am J Nephrol 1984:4:375-378
*（53）Chang-Miller A et al. Med (Baltimore) 1987:66:202-217
*（54）Espinoza LR et al. Am J Med 1981:71:181-183
*（55）Neild GH et al. Br Med J 1978:1(6115):743-745
*（56）Frances C et al. Med (Baltimore) 2001:80:173-179
*（57）Damiani JM et al.Laryngoscope 1979：89(6 Pt 1):929-946
*（58）Lin ZQ et al. Acta Radiol 2010:51:522-526
*（59）Miyazu Y et al. Chest 2003:124:2393-2395
*（60）Imanishi Y et al. Clin Nucl Med 1999:24:511-513
*（61）Alsalameh S et al. J Rheumatol 1993:20:1419-1424
*（62）Buckner JH et al. Arthritis Rheum 2000:43:939-943
*（63）Kempta Lekpa F et al. Clin Exp Rheumatol 2010:28:553-555
*（64）Arnaud L et al. Autoimmun Rev 2012:12:204-209
*（65）Barranco VP et al. Arch Dermatol 1976:112:1286-1288
*（66）Martin J et al. Arch Dermatol 1976:112:1272-1274
*（67）Ridgway HB et al. Arch Dermatol 1979:115:43-45
*（68）Letko E et al. Semin Arthritis Rheum 2002:31:384-395
*（69）Tsuburai T et al. Respirology 2009:14:299-301
*（70）Trentham DE et al. Rheum Dis Clin North Am 1995:21:817-834
*（71）Choy EH et al. Lancet 1991:338(8764):450
*（72）van der Lubbe PA et al. Lancet 1991:337:1349
*（73）McCarthy EM et al. Rheumatol Int 2010:30:827-828
*（74）Ratzinger G et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009:23:474-475
*（75）Leroux G et al. Arthritis Rheum 2009:61:577-582
*（76）Mpofu S et al. Rheumatology (Oxford) 2003:42:1117-1118
*（77）Saadoun D et al. J Rheumatol 2003:30:1394-1395
*（78）Jabbarvand M et al. Ocul Immunol Inflamm 2010:18:216-217
*（79）Marie I et al. Rheumatology (Oxford) 2009:48:1328-1329
*（80）Richez C et al. Clin Exp Rheumatol 2004:22:629-631
*（81）Schrader C et al. Z Rheumatol 2010:69:356-358
*（82）Subrahmanyam P et al. Scand J Rheumatol 2008:37:239-240
*（83）Carter JD. J Rheumatol 2005:32:1413
*（84）Seymour MW et al. Rheumatology (Oxford) 2007:46:1738-1739
*（85）Lahmer T et al. Clin Rheumatol 2010:29:1331-1334
*（86）Vounotrypidis P et al. Rheumatology (Oxford) 2006:45:491-492
*（87）Buonuomo PS et al. Rheumatol Int 2010:30:691-693
*（88）Moulis G et al. Rheumatology (Oxford) 2010:49:1019
*（89）Kawai M et al. Rheumatology (Oxford) 2009:48:318-319
*（90）Butt S et al. Ugeskr Laeger 2010:172:714-716
*（91）Mendez-Flores S et al. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2009:47:673-676
*（92）Karaman E et al. J Craniofac Surg 2010:21:211-212
*（93）Seo YJ et al. Rheumatol Int 2012:32:479-482
*（94）Sharma A et al. Clin Rheumatol 2010 32(Suppl1):S59-S61
*（95）Rosen O et al. Arthritis Res 2000:2:327-336