トシリズマブのエビデンス
2010年1月作成
トシリズマブのエビデンス
1986年、大阪大学にてB細胞を抗体産生細胞へと分化促進する因子としてIL-6がクローニングされました。その後、基礎医学教室では細胞表面の受容体からIL-6刺激に応答する遺伝子発現までの細胞内信号伝達経路の解明など研究が進展して行くとともに、臨床医学教室では心房粘液腫、Castleman病、関節リウマチなどの炎症性疾患への病態形成にIL-6が関与していることが解明されてきました。ヒト化抗IL-6受容体阻害抗体が開発されようとしたとき、当初は、多くの炎症制御分子が複雑に関与している慢性炎症性疾患に対して、一分子を阻害することがはたして有効であるのか不明でした。
しかし、その後の臨床教室での試みはIL-6受容体を阻害するだけで、様々な炎症性疾患が沈静化することを目の当たりにしました。現在では以下の疾患に対して抗IL-6受容体抗体（一般名トシリズマブ、商品名アクテムラ）は保険適応を受け治療に使用することができます。Castleman病（1回8mg/kgを2週間隔。1週間隔まで短縮可能）、関節リウマチ（1回8mg/kgを4週間隔）、多関節型若年性特発性関節炎（1回8mg/kgを4週間隔）、全身型若年性特発性関節炎（1回8mg/kgを2週間隔。1週間隔まで短縮可能）。炎症は様々な疾患の中心的病態であり、IL-6を阻害して炎症を抑える治療法がどこまで広がって行くのか興味があります。
Castleman病に対する報告
Nishimoto N, Kanakura Y, Aozasa K, Johkoh T, Nakamura M, Nakano S, Nakano N, Ikeda
Y, Sasaki T, Nishioka K, Hara M, Taguchi H, Kimura Y, Kato Y, Asaoku H, Kumagai
S, Kodama F, Nakahara H, Hagihara K, Yoshizaki K, Kishimoto T. Humanized anti-interleukin-6
receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood. 2005 Oct
15;106(8):2627-32.
トシリズマブ(試験記号MRA)のCastleman病に対する多施設前向き試験。28症例に対しトシリズマブ8mg/kg/2週間隔で8回投与、その後は投与量、間隔変更可とした。16週以内には炎症検査所見の改善、Hb、Alb、総コレステロール、body
mass indexの上昇がみられた。8例(29%)でトシリズマブ投与量の減量、投与間隔の延長が可能であった。15例(73%)でステロイドの減量ができた。
Yoshizaki K, Matsuda T, Nishimoto N, Kuritani T, Taeho L, Aozasa K, Nakahata T,
Kawai H, Tagoh H, Komori T. Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF-2)
in Castleman's disease. Blood. 1989 Sep;74(4):1360-7.
Castleman病患者の過形成リンパ節が大量のIL-6を産生していることを報告した論文。リンパ節を切除すると臨床症状の改善とともに血清IL-6濃度が低下し、Castleman病の様々な検査値異常や臨床症状が過形成リンパ節からのIL-6過剰産生によるものであることを示唆した。
関節リウマチに対する報告
Jones G, Sebba A, Gu J, Lowenstein MB, Calvo A, Gomez-Reino JJ, Siri DA, Tomsic
M, Alecock E, Woodworth T, Genovese MC. Comparison of tocilizumab monotherapy
versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid
arthritis: the AMBITION study. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):88-96.
AMBITION試験。MTX/生物学的製剤の前治療に感受性のあった活動性関節リウマチ患者において、トシリズマブ単独投与とMTXの二重盲検無作為化比較試験。トシリズマブ8mg/kg/4週間隔単独群とMTX
8週間で7.5から20mg/週に増量群。placebo 8週間トシリズマブ8mg/kg群。24週でのACR20はトシリズマブ群69.9% vs MTX群52.5%。DAS28<2.6寛解達成率33.6％
vs 12.1%。重篤な感染症1.4% vs 0.7%。
Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J. Long-term safety
and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, in monotherapy,
in patients with rheumatoid arthritis (the STREAM study): evidence of safety and
efficacy in a 5-year extension study. Ann Rheum Dis. 2009 Oct;68(10):1580-4
STREAM試験。関節リウマチへのトシリズマブ単剤5年間投与のオープンラベル長期延長試験。143例中94例(66%)が5年間投与を完了した。32例(22%)は副作用で中止となった。5年間完了した患者ではACR20;84%、ACR50;69%、ACR70;44%。55%が臨床的寛解(DAS28ESR<2.6)に達した。32%でステロイドを中止できた。重症感染症は100患者-年あたり5.7件で、肺炎(9例)、帯状ヘルペス(7例)、急性気管支炎(5例)、腎盂炎(3例)であった。悪性腫瘍は4例に認められた。
Nishida S, Hagihara K, Shima Y, Kawai M, Kuwahara Y, Arimitsu J, Hirano T, Narazaki
M, Ogata A, Yoshizaki K, Kawase I, Kishimoto T, Tanaka T. Rapid improvement of
AA amyloidosis with humanised anti-interleukin 6 receptor antibody treatment.
Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7):1235-6
症例50歳女性。関節リウマチ罹患歴12年で、下痢と体重減少にて入院。大腸粘膜生検にてアミロイドの著明な沈着を認めた。トシリズマブを投与したところ、関節リウマチの疾患活動性が低下するとともに下痢も止まった。３ヶ月目に大腸粘膜生検を再検したところ、３箇所の生検でアミロイド沈着が消失していた。アミロイドA蛋白の誘導にはIL-6が中心的役割をしており、AAアミロイドーシスにはトシリズマブが第一選択薬として考えられる。
Sato H, Sakai T, Sugaya T, Otaki Y, Aoki K, Ishii K, Horizono H, Otani H, Abe
A, Yamada N, Ishikawa H, Nakazono K, Murasawa A, Gejyo F. Tocilizumab dramatically
ameliorated life-threatening diarrhea due to secondary amyloidosis associated
with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2009 Sep;28(9):1113-6.
関節リウマチに合併したアミロイドーシスがトシリズマブによって軽快した症例報告。
Nishimoto N, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Azuma J, Kishimoto T.
Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients
with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in
disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor
inhibition therapy. Mod Rheumatol. 2009 Feb;19(1):12-9.
SATORI試験。MTX8mg/週を使用しても活動性を示す関節リウマチ患者を、トシリズマブ8mg/kg/4週間隔単剤とMTX8mg/週に割り付けた多施設無作為化比較試験。24週でのACR20は、トシリズマブ;80%、MTX;25%であった。重症感染症の発生はトシリズマブ群3.3%、MTX群1.6%。MTX効果不十分症例に対してもトシリズマブは有効性を示した。
Smolen JS, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Ramos-Remus C, Rovensky J, Alecock E, Woodworth
T, Alten R; OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition
with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind,
placebo-controlled, randomised trial. Lancet. 2008 Mar 22;371(9617):987-97.
OPTION試験。中等症から重症の関節リウマチ患者におけるトシリズマブの効果を検討した多国籍無作為化比較試験。MTX併用でトシリズマブ8mg/kg/4weeks群(205例)、4mg/kg/4weeks群(214例)、placebo群(204例)に割り振った。24週でACR20に達した患者はそれぞれ59%、48%、26%であった。重症感染症がそれぞれ6、3、2例であった。
Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Murata
N, van der Heijde D, Kishimoto T. Study of active controlled monotherapy used
for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and
radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlled trial
of tocilizumab. Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1162-7.
SAMURAI試験。トシリズマブによる関節リウマチ患者における関節破壊進行抑制効果を検討した多施設無作為化比較試験。罹病期間平均2.3年の関節リウマチ患者をトシリズマブ単独8mg/kg/4週間隔群(158例)とDMARDs群(148例)に割り振り、52週後に手足関節のx線像をmodified
Sharp score(TSS)にて評価した。開始時平均TSS29.4。52週でのTSS変化はトシリズマブ群2.3、DMARDs群6.1。トシリズマブ群はDMARDs群と比べx線像上で関節破壊の進行抑制が確認された。
Nishimoto N, Yoshizaki K, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, Hashimoto
J, Azuma J, Kishimoto T. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6
receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis
Rheum. 2004 Jun;50(6):1761-9.
トシリズマブの関節リウマチに対する多施設無作為化比較試験。トシリズマブ8mg/kg(54例)、4mg/kg(55例)、placebo(53例)を４週間隔で3回投与後に評価した。ACR20は8mg;78%、4mg;57%、placebo;11%。ACR50は8mg;40%、4mg;26
%、placebo;1.9%。トシリズマブ投与群で総コレステロールの上昇、軽度で一過性の肝障害、白血球減少がみられた。
Choy EH, Isenberg DA, Garrood T, Farrow S, Ioannou Y, Bird H, Cheung N, Williams
B, Hazleman B, Price R, Yoshizaki K, Nishimoto N, Kishimoto T, Panayi GS. Therapeutic
benefit of blocking interleukin-6 activity with an anti-interleukin-6 receptor
monoclonal antibody in rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled,
dose-escalation trial. Arthritis Rheum. 2002 Dec;46(12):3143-50.
トシリズマブ(試験記号MRA)の関節リウマチに対する最初の無作為化比較試験。0.1, 1, 5, 10mg/kgを単回投与、２週間後に評価。5, 10mg/kg投与群で著明な疾患活動性の低下、血沈やCRPの著減がみられた。
Yoshizaki K, Nishimoto N, Mihara M, Kishimoto T. Therapy of rheumatoid arthritis
by blocking IL-6 signal transduction with a humanized anti-IL-6 receptor antibody.
Springer Semin Immunopathol. 1998;20(1-2):247-59.
anti-IL-6 receptor mAb (clone PM-1)をヒト化した抗体reshaped human anti-IL-6R mAb (rhPM-1)を関節リウマチ患者に最初に投与した報告。その後、この抗体は治験記号MRAを経て、一般名トシリズマブ（商品名アクテムラ）と名付けられた。
Ohshima S, Saeki Y, Mima T, Sasai M, Nishioka K, Nomura S, Kopf M, Katada Y, Tanaka
T, Suemura M, Kishimoto T. Interleukin 6 plays a key role in the development of
antigen-induced arthritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Jul 7;95(14):8222-6.
IL-6欠損マウスに、マウス関節炎（methylated BSA+complete Freund’s adjuvant+Bordetella pertussis
organism）を生じさせ、関節炎におけるIL-6の役割を検討した論文。IL-6欠損マウスでは正常マウスと比べ関節軟骨の破壊が殆どみられなかった。IL-6欠損マウスでは抗原特異的免疫反応（リンパ節細胞増殖、in
vivo 抗体産生）が正常マウスの半分に減じていた。
Hirano T, Matsuda T, Turner M, Miyasaka N, Buchan G, Tang B, Sato K, Shimizu M,
Maini R, Feldmann M, Kishimoto T. Excessive production of interleukin 6/B cell
stimulatory factor-2 in rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 1988 Nov;18(11):1797-801.
関節リウマチと変形性関節症患者の関節液中のIL-6濃度を測定比較した報告。変形性関節症と比べて関節リウマチ患者の関節液中ではIL-6が高値であり、そのため関節リウマチでは全身性の炎症症状が生じるのではないかと論じた。
若年性特発性関節炎に対する報告
Yokota S, Imagawa T, Mori M, Miyamae T, Aihara Y, Takei S, Iwata N, Umebayashi
H, Murata T, Miyoshi M, Tomiita M, Nishimoto N, Kishimoto T. Efficacy and safety
of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis:
a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet.
2008 Mar 22;371(9617):998-1006.
トシリズマブの全身型若年性特発性関節炎に対する3相で構成された試験。56例の難治性患者全員にトシリズマブ8mg/kg/２週間隔で投与し、6週目に評価した。ACR
pedi 30;91%、50;86%、70;68% (1相目)。そのうち43例がその後二重盲検にてplacebo群とトシリズマブ継続群に振り分けられ、12週目でACR
pedi 30はそれぞれ17%、80% (2相目)。その後オープンラベルにてトシリズマブ8mg/kg/２週間隔48週投与したところ、ACR pedi 30;98%、50;94%、70;90%
(3相目)。
Okuda Y, Takasugi K. Successful use of a humanized anti-interleukin-6 receptor
antibody, tocilizumab, to treat amyloid A amyloidosis complicating juvenile idiopathic
arthritis. Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2997-3000.
若年性特発性関節炎に合併したアミロイドーシスがトシリズマブによって軽快した症例報告。
Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, Iwata N, Katakura S, Mori M, Woo P, Nishimoto
N, Yoshizaki K, Kishimoto T. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6
receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis.
Arthritis Rheum. 2005 Mar;52(3):818-25.
トシリズマブの全身型若年性特発性関節炎に対する最初の投与試験。段階増量投与を行っている。11例の全身型若年性関節炎患者にトシリズマブ2mg/kg一回投与した。沈静化した場合その後２週間隔で２回投与。沈静化しなかった場合4mg/kgに増量し２回投与、さらに沈静化しなかった場合8mg/kgに増量し３回投与した。JIAコアセットにて評価した。臨床症状と炎症検査値の改善がみられた。
Fishman D, Faulds G, Jeffery R, Mohamed-Ali V, Yudkin JS, Humphries S, Woo P.
The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription
and plasma IL-6 levels, and an association with systemic-onset juvenile chronic
arthritis. J Clin Invest. 1998 Oct 1;102(7):1369-76.
全身型若年性特発性関節炎におけるIL-6遺伝子の5’隣接領域の多型解析。一般では-174はCである頻度が0.4であったが、92例の全身型若年性特発性関節炎患者では異なったタイプの頻度が高かった。HeLa細胞内では-174がCの場合、Gと比べて0.6倍のレポーター遺伝子発現となり、Gの場合はLPSやIL-1刺激によってレポーターの発現増強をみた。Cの健常人は有意に血漿IL-6が低かった。C
genotypeが少ないことが全身型若年性特発性関節炎の病態に寄与しているのだろう。
その他の炎症性疾患に対する報告
Tanaka T, Hagihara K, Shima Y, Narazaki M, Ogata A, Kawase I, Kishimoto T. Treatment
of a patient with remitting seronegative, symmetrical synovitis with pitting oedema
with a humanized anti-interlekin-6 receptor antibody, tocilizumab. Rheumatology
2009 Dec
症例51歳女性。発熱、両側肩、膝、手足関節痛、手足に圧痕を伴う浮腫、リウマトイド因子陰性よりRS3PEと診断、プレドニン40mg投与後、減量したが7.5?10mgで再燃。高血圧、骨粗鬆症を合併。トシリズマブを投与したところ、関節症状の寛解とGaシンチによる手指関節等の取り込みが消失した。RS3PEは通常少量ステロイドによく反応する良性疾患だが、本例のようなステロイド減量抵抗例にはトシリズマブが治療の選択肢の一つとなるだろう。
Tanaka T, Kuwahara Y, Shima Y, Hirano T, Kawai M, Ogawa M, Arimitsu J, Hagihara
K, Narazaki M, Ogata A, Kawase I, Kishimoto T. Successful treatment of reactive
arthritis with a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab.
Arthritis Rheum. 2009 Nov;61(12):1762-1764
症例20歳女性。尿道炎、多関節炎（膝関節、足関節、肩関節）、結膜炎にて反応性関節炎と診断。HLA-B27陽性。各種DMARDsに抵抗性であったためトシリズマブを投与したところ炎症の消失と関節痛の軽快が得られた。これまで反応性関節炎に対するTNF阻害剤での治療報告例があるが、反応性関節炎は細胞内寄生菌によることが多く、Th1反応に関与するTNFを阻害するより、IL-6阻害剤のほうが安全ではないだろうか。
Kawai M, Hagihara K, Hirano T, Shima Y, Kuwahara Y, Arimitsu J, Narazaki M, Ogata
A, Kawase I, Kishimoto T, Tanaka T. Sustained response to tocilizumab, anti-interleukin-6
receptor antibody, in two patients with refractory relapsing polychondritis. Rheumatology
(Oxford). 2009 Mar;48(3):318-9.
再発生多発性軟骨炎は耳介軟骨、鼻軟骨、肋軟骨、などの軟骨に炎症をきたす稀な疾患であるが、喉頭気管軟骨炎を併発すると気道狭窄をきたす。29歳女性と52歳男性のステロイド抵抗性の再発性多発性軟骨炎２症例に対してトシリズマブ投与の報告。２例ともに炎症所見、自覚症状の改善を認め、一例は胸部CT上気管狭窄の改善を認めた。
Nishimoto N, Nakahara H, Yoshio-Hoshino N, Mima T. Successful treatment of a patient
with Takayasu arteritis using a humanized anti-interleukin-6 receptor antibody.
Arthritis Rheum. 2008 Apr;58(4):1197-200.
症例20歳女性。高安動脈炎に潰瘍性大腸炎を合併した症例にトシリズマブを投与した報告。各種炎症マーカーの低下、IL-6の低下、大動脈壁肥厚の改善がみられ、さらにステロイドの減量が可能であった。潰瘍性大腸炎の症状も抑制された。
Ito H, Takazoe M, Fukuda Y, Hibi T, Kusugami K, Andoh A, Matsumoto T, Yamamura
T, Azuma J, Nishimoto N, Yoshizaki K, Shimoyama T, Kishimoto T. A pilot randomized
trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn's
disease. Gastroenterology. 2004 Apr;126(4):989-96
トシリズマブ(試験記号MRA)の活動性Crohn’s病に対する無作為化比較試験。トシリズマブ8mg/kg投与を2週間隔(10例)、4週間隔(13例)、placebo投与(13例)に割り付け12週観察した。Crohn’s
Disease Activity Index(CDAI) とInflammatory Bowel Diseaase Questionnaire(IBDQ)で評価した。トシリズマブ投与群でコントロール群と比べCDAIスコアの低下、IBDQスコアの上昇がみられ、トシリズマブの有効性が示唆された。内視鏡検査、病理学的検査では差はみられなかった。
Iwamoto M, Nara H, Hirata D, Minota S, Nishimoto N, Yoshizaki K. Humanized monoclonal
anti-interleukin-6 receptor antibody for treatment of intractable adult-onset
Still's disease. Arthritis Rheum. 2002 Dec;46(12):3388-9.
症例23歳女性。成人スチル病にトシリズマブを投与した報告。MTX効果不十分でステロイド依存性の成人スチル病患者にトシリズマブ4mg/kg/2週間隔で投与したところ、解熱と関節痛の寛解、CRP値低下を認め、ステロイドを減量することができた。投与中に低補体血症を認めている。
Ridker PM, Rifai N, Stampfer MJ, Hennekens CH. Plasma concentration of interleukin-6
and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation.
2000 Apr 18;101(15):1767-72.
健康男性において、血漿IL-6濃度が高いと将来心筋梗塞リスクが上昇するとことを示した疫学データ。健康男性の内、その後心筋梗塞を発症した202名と、血管病変を有しなかった年齢喫煙歴をマッチさせた202名の間でIL-6を比較した。心筋梗塞を発症した群が有意にIL-6濃度が高く、IL-6濃度上位４分の１と下位４分の１を比較すると2.3倍の心筋梗塞リスクの上昇があった。こうした傾向はコレステロール、肥満度、血圧など種々の危険因子で補正してもかわらなかった。サイトカインを介する炎症が初期の動脈硬化に関与しているという仮説を支持する。
Kawano M, Hirano T, Matsuda T, Taga T, Horii Y, Iwato K, Asaoku H, Tang B, Tanabe
O, Tanaka H, Kuramoto A, Kishimoto T. Autocrine generation and requirement of
BSF-2/IL-6 for human multiple myelomas. Nature. 1988 Mar 3;332(6159):83-5.
骨髄腫患者から分離した骨髄腫細胞がIL-6を分泌し、その受容体を発現していることを示し、抗IL-6抗体が骨髄腫細胞の増殖を阻害することより、骨髄腫ではIL-6が
autocrine loopを形成していることを証明した。
Hirano T, Taga T, Yasukawa K, Nakajima K, Nakano N, Takatsuki F, Shimizu M, Murashima
A, Tsunasawa S, Sakiyama F, Kishimoto T.Human B-cell differentiation factor defined
by an anti-peptide antibody and its possible role in autoantibody production.
Proc Natl Acad Sci U S A. 1987 Jan;84(1):228-31.
IL-6(BSF-2)N末端に対する抗体を作成、心臓粘液腫(80%が左房に発生するため心房粘液腫とも呼ばれる)が生体内の活性物質としてIL-6を産生していることを証明した論文。心臓粘液腫患者が示す発熱、関節痛などの炎症症状、高ガンマグロブリン血症、血沈亢進などの炎症検査の異常は粘液腫細胞が産生するIL-6が原因だと示唆した。
トシリズマブの作用に関する報告
Ogata A, Mori M, Hashimoto S, Yano Y, Fujikawa T, Kawai M, Kuwahara Y, Hirano
T, Arimitsu J, Hagihara K, Shima Y, Narazaki M, Yokota S, Kishimoto T, Kawase
I, Tanaka T. Minimal influence of tocilizumab on IFN-gamma synthesis by tuberculosis
antigens. Mod Rheumatol. 2009 Nov 7
抗サイトカイン製剤投与中では結核感染や潜在結核感染の再活性化が問題になることがある。抗TNF製剤と抗IL-6製剤による結核抗原に対する免疫応答への影響を調べた。結核抗原に対する免疫応答ではIFNgammaが重要であるが、抗IL-6製剤は抗TNF製剤と比べて結核抗原刺激によるIFNgamma産生に対する影響が少なかった。
Fujiwara H, Nishimoto N, Hamano Y, Asanuma N, Miki S, Kasayama S, Suemura M. Masked
early symptoms of pneumonia in patients with rheumatoid arthritis during tocilizumab
treatment: a report of two cases. Mod Rheumatol. 2009 Feb;19(1):64-8
トシリズマブ使用中に肺炎を起こした症例報告。症例1、68歳男性。トシリズマブ11回投与後に倦怠感と冷汗で来院。咳、痰、発熱なし。血圧低下、SpO2低下、WBC
27620、CRP 0.55、胸部レ線、CTにて肺炎診断。H.influenzae検出。症例2、68歳男性。トシリズマブ投与7回後に38.4度の発熱で来院。咳、痰なし。WBC
15400、CRP 2.3。胸部レ線、CTにて肺炎診断。 H.influenzae、S.pneumoniaを検出。両症例とも咳や痰などの肺炎の初期症状を欠き、トシリズマブにより症状がマスクされていた可能性がある。
Nakahara H, Song J, Sugimoto M, Hagihara K, Kishimoto T, Yoshizaki K, Nishimoto
N. Anti-interleukin-6 receptor antibody therapy reduces vascular endothelial growth
factor production in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003 Jun;48(6):1521-9.
関節リウマチ患者の血清中VEGF濃度は高値であり、トシリズマブ投与によって減少する。関節リウマチ患者の滑膜線維芽細胞を用いた実験ではIL-6はIL-1betaやTNFalphaと相乗的にVEGF産生を誘導し、VEGF産生はIL-6阻害抗体でのみ抑制された。
IL-6に関する主要論文
Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK.
Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17
and regulatory T cells. Nature. 2006 May 11;441(7090):235-8.
T細胞の分化方向におけるIL-6の役割を同定した論文。これまでT細胞は細胞内病原を排除するTh1細胞と細胞外病原を排除するTh2細胞に分類されていた。これに類似して、自己免疫性組織障害に関与するTh17細胞、自己免疫性障害を防ぐTreg細胞が近年明らかになっている。こうしたT細胞分化にIL-6が鍵となっていることを証明した論文。TGF-betaとIL-6によってTh17が誘導され、TGF-betaによるTregへの分化をIL-6は阻害する。
Naka T, Narazaki M, Hirata M, Matsumoto T, Minamoto S, Aono A, Nishimoto N, Kajita
T, Taga T, Yoshizaki K, Akira S, Kishimoto T. Structure and function of a new
STAT-induced STAT inhibitor. Nature. 1997 Jun 26;387(6636):924-9.
IL-6によって細胞内に誘導される分子STAT-induced STAT inhibitor-1(SSI-1)をクローニングした論文。IL-6刺激によって生じる細胞内信号伝達を止めるための負のフィードバック経路が存在することを示した。世界の異なる３チームが同一分子をそれぞれ異なる手法でクローニングし同一号のNature誌に発表した。SSIは現在suppressor
of cytokine signaling(SOCS)と呼ばれる。ファミリーを形成し、細胞内信号伝達をさまざまに制御している。
Akira S, Nishio Y, Inoue M, Wang XJ, Wei S, Matsusaka T, Yoshida K, Sudo T, Naruto
M, Kishimoto T. Molecular cloning of APRF, a novel IFN-stimulated gene factor
3 p91-related transcription factor involved in the gp130-mediated signaling pathway.
Cell. 1994 Apr 8;77(1):63-71.
IL-6刺激によって急性期蛋白質の発現を誘導する転写因子Acute-phase response factor (APRF)をクローニングした論文。IL-6を尾静脈注射したマウスの肝臓を大量に集めて精製に成功した。LIF、OSM、CNTFなどgp130を共有するサイトカイン刺激によっても活性化される。現在signal
transducer and activator of transcription3 (STAT3)と呼ばれている分子である。急性期蛋白質の制御のみならず、細胞増殖にも関与している。
Kopf M, Baumann H, Freer G, Freudenberg M, Lamers M, Kishimoto T, Zinkernagel
R, Bluethmann H, Kohler G. Impaired immune and acute-phase responses in interleukin-6-deficient
mice. Nature. 1994 Mar 24;368(6469):339-42.
IL-6欠損マウスを作成解析した論文。マウスは正常に発育するが、vaccinia virusやListeria monocytogenesis等の通性細胞内寄生性菌に対する防御反応が阻害されていた。Turpentine、Listeria菌、LPS投与後の急性期蛋白質発現の低下がみられた。IL-6は組織損傷や感染症時に特異的に働くサイトカインであることが示唆された。モノクローナル抗体作製法でノーベル賞を受賞したKohler研からの報告。
Taga T, Narazaki M, Yasukawa K, Saito T, Miki D, Hamaguchi M, Davis S, Shoyab
M, Yancopoulos GD, Kishimoto T. Functional inhibition of hematopoietic and neurotrophic
cytokines by blocking the interleukin 6 signal transducer gp130.Proc Natl Acad
Sci U S A. 1992 Nov 15;89(22):10998-1001.
IL-6信号伝達分子gp130がIL-6以外にも、oncostatin M(OSM)、leukemia inhibitory factor(LIF)、ciliary
neurotrophic factor(CNTF)等のサイトカインの信号伝達分子として共有されていることをgp130阻害抗体を用いて証明した。その後cardiotrophin-1(CT-1)、IL-11、IL-27等もgp130を共有していることがわかり、これらのサイトカインはIL-6ファミリーを形成していることが明らかになった。また、サイトカインの作用の重複性を説明するモデルを提唱した。
Hibi M, Murakami M, Saito M, Hirano T, Taga T, Kishimoto T. Molecular cloning
and expression of an IL-6 signal transducer, gp130. Cell. 1990 Dec 21;63(6):1149-57.
IL-6の信号を細胞内に伝達する分子glycoprotein gp130クローニングの論文。精製gp130蛋白に対するモノクローナル抗体AM64を作成し、AM64を用いて発現ライブラリーをスクリーニング。シャーレの隅にあった一つの陽性クローンがgp130であった。918アミノ酸からなる。IL-6はIL-6受容体(IL-6R)に結合した後、IL-6/IL-6R
complexがgp130分子に会合しgp130を介して細胞内に信号が伝達される。IL-6はIL-6Rへは低親和性で結合するが、gp130が同時に存在すると高親和性で結合する。
Yamasaki K, Taga T, Hirata Y, Yawata H, Kawanishi Y, Seed B, Taniguchi T, Hirano
T, Kishimoto T. Cloning and expression of the human interleukin-6 (BSF-2/IFN beta
2) receptor. Science. 1988 Aug 12;241(4867):825-8.
IL-6受容体クローニングの論文。フローサイトメトリーによるソーティングを利用し、標識したIL-6の結合能を指標にライブラリーから遺伝子を濃縮していくスマートな手法でクローニングされた。468アミノ酸からなる。細胞内領域は短く、他の成長因子受容体と異なりチロシンキナーゼ領域を欠いていた。IL-6受容体のクローニングは、その後の信号伝達鎖gp130の同定とクローニング、IL-6受容体に対する阻害抗体作成、臨床への応用につながって行く。
Hirano T, Yasukawa K, Harada H, Taga T, Watanabe Y, Matsuda T, Kashiwamura S,
Nakajima K, Koyama K, Iwamatsu A, Tsunasawa S, Sakiyama F, Matsui H, Takahara
Y, Taniguchi T, Kishimoto T. Complementary DNA for a novel human interleukin (BSF-2)
that induces B lymphocytes to produce immunoglobulin. Nature. 1986 Nov 6-12;324(6092):73-6.
IL-6クローニングの論文。184アミノ酸からなる。B細胞を抗体産生細胞へと最終分化させる因子を当時大阪大学ではB-cell differentiation
factor (BCDF or BSF-2)と呼んでいた。IFN beta2、hybridoma plasmacytoma growth factor、hepatocyte
stimulating factor、26 kilodalton proteinなど世界中の各研究室で異なる名称で研究されていた分子がその後BCDF/BSF-2と同一のものであることが明らかとなり、IL-6と名称が統一された。