多発性筋炎 / 皮膚筋炎｜大阪大学 免疫内科

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多発性筋炎（多発筋炎）: Polymyositis (PM) / 皮膚筋炎: Dermatomyositis (DM)

概要

横紋筋を広範に障害する炎症性筋疾患には、多発性筋炎、皮膚筋炎、免疫介在性壊死性ミオパチー、封入体筋炎が知られる。いずれも筋力低下をきたすが、筋炎症状のみが生じるものから皮膚症状が前面にでるものまで様々である。臨床的特徴、病理組織、免疫学的機序が異なると考えられ、鑑別には筋生検による凍結検体からの病理学的検討が必要となることがある。一般と比べ多発性筋炎では２倍、皮膚筋炎では３倍悪性腫瘍を伴いやすく、診断時には悪性腫瘍のスクリーニングが必要である。

多発性筋炎 polymyositis（PM）、皮膚筋炎 dermatomyositis（DM）

皮膚所見のない筋炎はリウマチ科では多発性筋炎と呼称するが、神経内科では多発筋炎と呼ぶことが多い。多発性筋炎、皮膚筋炎は、急性から亜急性に進行する対称性の四肢近位筋痛，筋力低下、筋酵素上昇を伴う炎症性筋疾患である。間質性肺炎、心筋障害、悪性腫瘍の合併がみられることがあり、これら合併症の重症度が生命予後を左右する。 男女比は1：3と女性に多い。わが国では多発性筋炎と皮膚筋炎合わせて有病率10万人当たり2〜5人とされる。

症状

発熱、倦怠感、体重減少などの炎症による全身症状に加え、筋肉痛、四肢近位の左右対称の筋力低下により臥位から立ち上がりにくい（登攀性起立、ガワーズ徴候）、上肢が挙がりにくい、などの症状を自覚する。頚部筋の筋力低下により、枕から頭を上げにくくなる。嚥下障害をきたすことがあり、誤嚥性肺炎の発生に注意する。関節炎を伴い関節痛を訴えることもあるが、関節リウマチのような関節破壊はきたさない。抗ARS抗体陽性で特徴づけられる抗ARS抗体症候群では手荒れ様の角化性皮疹（メカニックスハンド）を伴うことがある。

皮膚筋炎では、手指関節背側、肘、膝の伸側などに見られる紅色皮疹・角化性紅斑（ゴットロン徴候）、手指関節背側の角化のつよい丘疹（ゴットロン丘疹）、上眼瞼の浮腫性紅斑（ヘリオトロープ疹）、胸や肩に広がる紅班（ショール徴候）などの特徴的な皮膚症状を伴う。こうした皮疹はかゆみを伴うこともある。

検査所見

筋肉の炎症により筋酵素クレアチンキナーゼ（CKまたはCPK)、アルドラーゼ(ALD)、ミオグロビンが上昇する。発熱とともにCRPなど炎症マーカーの上昇を伴うことがある。筋組織崩壊ではAST、ALT、LDHも上昇し、これらは治療薬（methotrexate、azathioprineなど）による肝障害時にも上昇するため鑑別が必要である。

MRI画像では、筋の炎症性浮腫を反映してSTIR像や脂肪抑制T2強調像で高信号を示す。筋電図では、筋原性の所見（随意運動時の低振幅電位、安静時の自発電位）がみられる。筋力低下部位、MRI有所見部位から筋生検を行う。多発性筋炎では、主に筋線維束の個々の筋線維周囲にCD8+T細胞優位な細胞浸潤とMHC class Iの発現亢進がみられ、筋線維表面の抗原を細胞傷害性T細胞が認識していると考えられている。皮膚筋炎では、筋線維束の辺縁部に位置する筋線維の萎縮が特徴的で、筋線維束周辺の間質、特に血管周囲にCD4+T細胞が比較的優位な浸潤を特徴とし免疫複合体などの液性因子の関与による血管炎が筋傷害に関与しているという報告がある。細血管を傷害し壊死性血管炎をみることもある。

多発性筋炎/皮膚筋炎に伴う間質性肺炎（胸部レントゲン、胸部CT、血清KL-6上昇などで診断）は、抗ARS抗体陽性例にみられやすく、non-specific interstitial pneumonia(NSIP)が多く、organizing pneumonia(OP)、usual interstitial pneumonia(UIP)などもあげられる。心筋炎や刺激伝導系障害から心不全、不整脈をきたすことがある。また、多発性筋炎/皮膚筋炎では、悪性腫瘍の合併率が高く、悪性腫瘍のスクリーニングを行うことが望ましい。

自己抗体

多発性筋炎、皮膚筋炎特異的自己抗体の研究により自己抗体の種類と臨床像や予後との関連が指摘されている。抗Jo-1抗体（抗ヒスチジルtRNA合成酵素抗体）は筋炎では15-20%で陽性となるが、他に抗PL7抗体（抗スレオニルtRNA合成酵素抗体）、抗PL12抗体（抗アラニルtRNA合成酵素抗体）、抗EJ抗体（抗グリシルtRNA合成酵素抗体）、抗KS抗体（抗アスパラギニルtRNA合成酵素抗体）の5種類のアミノアシルtRNA合成酵素（ARS）に対する自己抗体が抗ARS抗体として保険収載検査として測定される。他にARSに対する抗体として、抗OJ抗体（抗イソロイシルtRNA合成酵素抗体）、抗Zo抗体（抗フェニルアラニルtRNA合成酵素抗体）、抗Ha抗体（抗チロシルtRNA合成酵素抗体）抗体なども報告されている。こうした抗ARS抗体陽性例では筋炎のほかに高率に間質性肺炎を併発し、発熱、多関節炎、レイノー現象、メカニックスハンドなどの臨床的特徴を共通に認めることがあり抗ARS抗体症候群、あるいは抗synthetase症候群とも呼ばれる。

皮膚筋炎で報告された抗Mi-2抗体（ヒストン脱アセチル化酵素Mi-2 に対する抗体）陽性では間質性肺炎や悪性腫瘍の合併は少なくステロイド反応性が良いとされ、抗MDA5抗体（抗melanoma differentiation-induced gene-5抗体。以前は抗CADM140抗体とも呼ばれた。MDA5はウイルス由来の２本鎖RNAを認識するRIG-I様受容体の一つで自然免疫応答に関与）陽性では筋症状が少ないclinically amyopathic dermatomyositis (CADM)を呈し、その７割では急速進行性間質性肺炎を発症して予後不良となる。抗TIF1抗体（抗transcriptional intermediary factor 1抗体）には抗TIF1γ抗体と抗TIF1α抗体があり、本抗体陽性では悪性腫瘍合併率が高いとされ発症後1-2年は悪性腫瘍に注意する。抗Mi-2抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1γ抗体は皮膚筋炎診断基準を満たす患者において保険収載検査となっている。

診断

多発性筋炎/皮膚筋炎の診断基準（厚生労働省2015年改訂）に基づく。鑑別として、CKの上昇を確認した場合、まず心筋梗塞や心筋炎などの重篤な循環器疾患を除外するため、心電図や心筋特異的なCK-MBの測定などにより早期に鑑別しておく。事故による外傷、熱中症、脱水、低カリウム血症、HMG-CoA還元酵素阻害剤などの薬剤、などによる横紋筋融解症で、筋痛、脱力を生じCKが著増することがある。体育会系の激しい運動でもCKが著増することがある。甲状腺機能低下症でもCK上昇するため、鑑別が必要である。また、成人発症の筋ジストロフィーなどでも炎症細胞の浸潤がみられることがあり、鑑別が必要である。高齢者でCKの上昇が数倍程度の場合は封入体筋炎も考慮する。ミオグロビン上昇はないが、CKが上昇する場合はマクロCK血症を疑う。免疫グロブリンがCKと結合し検査上の高値を示す。

PM/DMの診断基準：厚生労働省2015年

PM/DMの診断基準：Bohan & Peterの診断基準

治療

通常大量のステロイド薬（プレドニゾロン換算で0.75〜1mg/kg）から開始し3-4週間維持したあと、2-3週間隔で10%づつ（もしくは週5mg程度づつ）減量する。ステロイド減量時に再燃するようなら免疫抑制剤（azathioprine、tacrolimus(多発性筋炎・皮膚筋炎に合併する間質性肺炎に適用)、cyclosporine(保険適用外)、methotrexate(保険適用外)など）を併用する。免疫抑制薬の併用がステロイド減量を容易にする場合がある。

難治症例に対しては、ガンマグロブリン大量静注療法を検討してよい。嚥下障害をきたすと筋炎沈静化後も障害が長く続くことがあり、免疫抑制薬の併用、ガンマグロブリン投与も含めた早期からの積極的治療を検討する。免疫抑制剤に抵抗性の多発性筋炎に対してtocilizumabの投与によって軽快した症例を当科より報告した。

悪性腫瘍、あるいは心筋障害や難治性間質性肺炎を合併すると予後は不良となる。悪性腫瘍合併では腫瘍の治療を行なう。筋症状を伴わない皮膚筋炎のCADMでは急速進行性の重篤な間質性肺炎を合併することがあり、早期にcyclophosphamide pulse療法を含む強力な免疫抑制療法を必要とし、場合によってはcyclosporineなども併用する。特にフェリチン高値を伴う場合は予後不良である。

ステロイド筋症の合併

治療に大量のステロイドを使用するためステロイドによる筋量の減少が見られることがある（ステロイドミオパチー）。CK値が正常化しているにもかかわらず筋力の回復が遅れる、あるいは筋力低下が進行する場合、ステロイドミオパチーの合併に気をつける。長時間作用性のフッ化ステロイドでおこしやすい。%クレアチン尿 = 尿中クレアチン(g/day) / [尿中クレアチン(g/day)+尿中クレアチニン(g/day)] を測定する。健常人では10%未満であるがステロイドミオパチーでは上昇する場合がある。経時的測定も大切である。この機序による筋力低下はステロイド減量によって徐々に回復する。

免疫介在性壊死性ミオパチー: immune-mediated necrotizing myopathy (iNM)

概念

HMG-CoA還元酵素阻害剤、ウイルス感染症、悪性腫瘍に関連した筋障害として報告されていた。筋線維壊死部にリンパ球浸潤や筋繊維のMHC class Iの発現亢進はみられないが、免疫抑制が有効であることより免疫学的機序が考えられ、immune-mediated necrotizing myopathy（iNM）あるいは necrotizing autoimmune myopathy（NAM）などと呼ばれる。多くのスタチン製剤関連ミオパチーは薬剤中止後に軽快するが、筋症状が持続する場合は抗HMGCoA還元酵素（HMGCR）抗体が検出されることがあり、免疫介在性壊死性ミオパチーを疑う。ある種のキノコはスタチンを含み、キノコスープからの発症報告もある。また、AIDSや慢性活動性C型肝炎などのウイルス感染症、あるいは悪性腫瘍に随伴する例も報告されており抗SRP抗体（抗signal recognition particle抗体）が検出されることがある。本疾患では抗体依存性の補体活性化による障害やマクロファージが筋障害を引き起こしていると考えられている。

臨床症状と検査所見

多発性筋炎と同様に急性〜亜急性に発症、時に数日〜数週間での急性発症も見られる。階段昇降困難、登攀性起立、ものを持ち上げにくいなどの対称性の四肢近位筋力低下、特に三角筋と腰筋が侵されやすく、頚部屈筋、嚥下筋、呼吸筋も侵されうる。多発性筋炎と比べて筋酵素の著明な上昇が目立つ。若年発症で慢性の経過をたどる抗SRP抗体陽性例も報告されている。抗HMGCR抗体、抗SRP抗体は受託測定が可能である（保険適応外）。

診断と治療

生検による病理組織所見がなければ厚生労働省2015年診断基準では多発性筋炎と診断されてしまい、免疫介在性壊死性ミオパチーの診断に至らないことがあり、過去に多発性筋炎と診断された中には免疫介在性壊死性ミオパチーが含まれている可能性がある。病理組織は炎症所見に乏しい筋細胞の壊死が特徴でT細胞等のリンパ球の浸潤はみられないが、マクロファージの浸潤が見られることがある。

スタチン製剤中止、抗ウイルス剤投与、悪性腫瘍に対する治療など背景となるものがあればその治療を行なう。比較試験はないが、PM やDMと比べて治療抵抗性のことが多く複数の免疫抑制剤を要することがある。

封入体筋炎: sporadic inclusion body myositis (sIBM)

概念

数ヶ月以上の緩徐進行性の経過をたどる炎症と変性を伴う筋疾患で50歳以上の男性に多く、多発性筋炎と誤診されやすい。難治性の多発性筋炎とされていることもある。多発性筋炎と異なり、初期では手指屈筋が侵され、ものを落としたり、ふたを開けにくいなどの末梢筋力低下による症状が目立つことが重要な特徴である。筋障害は左右非対称のこともある。大腿四頭筋も侵されやすく転倒や歩行時の膝折れを生じ、さらに嚥下障害や頭部保持の障害なども現れてくる。

検査

CPK値は正常から上限値の数倍程度で10倍を越えることはない。炎症マーカーの上昇はなく自己抗体も通常は検出されない。筋電図は筋原性あるいは筋原性と神経原性が混合する。MRIでは多発性筋炎は筋膜面での炎症信号が目立つが、封入体筋炎では筋全体に広がり、脂肪浸潤や筋の萎縮が目立つと報告されている。筋生検では多発性筋炎でみられるような主にCD8＋T細胞浸潤による筋繊維の傷害と、空砲形成やアミロイド関連蛋白質の蓄積による変性の両方がみられる。凍結組織では筋線維の形質に辺縁好塩基性の空胞が確認できる。抗NT5C1A抗体（抗5'-nucleotidase, cytosolic 1A抗体）が本疾患で検出されることがある。

診断と治療

末梢筋力の低下と緩徐進行性の臨床経過とともに筋生検所見で診断する。治療では高用量ステロイドや免疫抑制剤（MTXやアザチオプリン）にて筋酵素が低下することはあるが、筋力の回復が得られず、筋力低下の進行を止めることが治療目標になることが多い。リハビリテーションを行ない、杖や歩行補助装具などを使用する。ミオスタチン受容体のアクチビンタイプII受容体阻害抗体（bimagrumab）などの有効性の治験報告もある。