-------Identification and cloning of STAT phosphatase, STAT
kinase, and STAT co-activator. Methods: yeast two hybrid system, gene
transfer, expression cloning,
etc(publication)
サイトカインなど細胞外因子のシグナルを直接核に伝達するJak-STAT伝達系が、増殖分化を決定する基本的なシグナル伝達系として注目を集めている。われわれは、増殖・分化など多彩な作用を示すIL-6
の初期シグナル伝達路を、IL-6により転写レベルで活性化される遺伝子群を標的とし、転写活性化に至る伝達路を明らかにするという方法で研究してきており、Jak/STATなかでもStat3が、Jakによってチロシンリン酸化を受けた後、Ras非依存性で阻害剤H-7に感受性のある伝達路により活性化され、junB遺伝子プロモーター上のIL-6応答領域（JRE-IL6）を活性化することを報告している。またアデノウイルスE1Aが、Stat活性を著しく阻害することを示した。さらに、IL-6シグナルによる増殖分化決定にJAK/Stat3が重要な役割をもつことを明らかにしてきた。すなはち、Stat3は、IL-6によるM1白血病細胞の増殖停止、マクロファージへの分化に中心的な役割を果たしており、またStat3は、IL-6受容体b鎖gp130シグナルによるBaFプロB細胞の増殖に必須であり、とくにStat3がアポトーシスを阻害する役割をもつことを示してきた。このように一つの転写因子Stat3が全く異なる役割を果たしていることを明らかにした。Statの役割をさらに深く解明するために、以下のことを目的とする。第一は、Stat3活性を制御する分子群（転写活性を制御するH7感受性セリン／スレオニンキナーゼ、Stat活性の持続強さを決定するチロシンフォスファターゼ、コアクティベーター）の同定。第二は、Yeast
Two-hybrid法を用いてStat3と結合する分子群を得、Stat3機能を修飾する分子群（転写因子など）を求め、その役割を明らかにする。第三は、優勢抑制型Stat3やStat5に加え、サイトカイン刺激なくても活性のある活性型Stat分子を作製し、細胞株だけでなく生物個体におけるStatの生理的役割を明らかにする。第四は、Stat3の標的遺伝子群（例えば、Stat3シグナルにより活性化されるCDKインヒビターP19INK4DやStat3シグナルにより抑制されるc-myc遺伝子がある）の発現制御機構を解明することである。
発表論文:
i) An alternative pathway for STAT activation that is mediated by the
direct interaction between JAK and STAT. Fujitani, Y., M. Hibi, T.
Fukada, M. Takahashi-Tezuka, H. Yoshida, T. Yamaguchi, K. Sugiyama,
Y. Yamanaka, K. Nakajima, and T. Hirano. Oncogene, 14: 751-761, 1997.
(Abstract)
ii) IL-6-inducible complexes on an IL-6 response element of the
junB promoter contain Stat3 and 36 kDa CRE-like site binding
protein(s). Kojima-H; Nakajima-K; Hirano-T, Oncogene. 1996 Feb 1;
12(3): 547-54 (Abstract)
iii) Transcriptional activation of the IL-6 response element in
the junB promoter is mediated by multiple Stat family proteins.
Fujitani-Y; Nakajima-K; Kojima-H; Nakae-K; Takeda-T; Hirano-T,
Biochem-Biophys-Res-Commun. 1994 Jul 29; 202(2): 1181-7
(Abstract)
iv) E1A repression of IL-6-induced gene activation by blocking the
assembly of IL-6 response element binding complexes. Takeda-T;
Nakajima-K; Kojima-H; Hirano-T, J-Immunol. 1994 Nov 15; 153(10):
4573-82 (Abstract)
v) Identification of a novel interleukin-6 response element
containing an Ets-binding site and a CRE-like site in the junB
promoter. Nakajima-K; Kusafuka-T; Takeda-T; Fujitani-Y; Nakae-K;
Hirano-T, Mol-Cell-Biol. 1993 May; 13(5): 3027-41
(Abstract)