大阪大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学大阪大学医学部附属病院　血液・腫瘍内科Department of Hematology and Oncology, Osaka University Graduate School of Medicine.
HOMEHOME

研究活動

はじめに

当研究室では造血幹細胞移植を含めたあらゆる血液疾患臨床を実践することはもちろん、それだけでなく世界で通用する新たな血液疾患の治療を行うための基盤的研究をおこなっております。

大阪大学 血液・腫瘍内科

研究グループ

1. 免疫細胞治療開発研究グループ

血液疾患に対するCAR-T細胞療法はその驚異的な効果から瞬く間に世界中に広まり、免疫細胞治療の威力をまざまざと見せつけています。我々は血液がんに特異的に発現する細胞表面抗原を同定し、それを標的としたCAR-T細胞療法を開発することを一貫して行っており、その成果の一つである多発性骨髄腫に対する新規CAR-T細胞は企業による治験も行われています（図1）。また、様々な免疫細胞に様々な遺伝子改変を施した、多様な“デザイナー細胞”の開発が今後進むと考えられ（図２）、世界と対峙すべく、研究を進めております。さらに、実臨床でCAR-T細胞療法を受けられた患者さんの検体を用いて、”どうして効いたのか、あるいは効かなかったのか“を考察するreverse translational researchを行っており、そこから得られた知見を新たな免疫細胞療法に活かしています。

主な論文
  1. Hasegawa, K. et al. Selective targeting of multiple myeloma cells with a monoclonal antibody recognizing the ubiquitous protein CD98 heavy chain. Sci Transl Med 14, eaax7706 (2022).
  2. Hosen, N. et al. The activated conformation of integrin beta7 is a novel multiple myeloma-specific target for CAR T cell therapy. Nat Med 23, 1436-1443 (2017).

2. 血小板疾患研究グループ

私達は日本でも数少ない、血小板を対象とした研究を継続しているグループです。血小板が出血時の止血を行うためには、その数、質ともに正常でなければなりません。自己免疫により血小板数が減少する免疫性血小板減少症（ITP）に対する病態の解明、診断向上のための研究を通じてITP治療の改善を目指しています。また、血小板が凝集するために必要なフィブリノゲン受容体GPIIb-IIIaを中心に血小板活性化を制御する機構の解明を目指した研究、止血機能異常症例の診断、病態解析も行っています。血小板機能の制御機構を明らかにすることで、止血治療だけでなく、血栓症の予防・治療への応用も目指しています。

主な論文
  1. Kashiwagi H, et al. Reference guide for the diagnosis of adult primary immune thrombocytopenia, 2023 edition. Int J Hematol 119, 1-13 (2024).
  2. Kato H, et al. Human CalDAG-GEFI deficiency increases bleeding and delays αIIbβ3 activation. Blood 128, 2729-2733 (2016).
  3. Nishiura N, et al. Reevaluation of platelet function in chronic immune thrombocytopenia: impacts of platelet size, platelet-associated anti-αIIbβ3 antibodies and thrombopoietin receptor agonists. Br J Haematol 189, 760-771 (2020).
  4. Akuta K, et al. Knock-in mice bearing constitutively active αIIb(R990W) mutation develop macrothrombocytopenia with severe platelet dysfunction. J Thromb Haemost 18, 497-509 (2020).

3. 赤血球疾患研究グループ

私達は、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）を中心とした溶血性貧血の研究を通じ、造血不全疾患における幹細胞クローン拡大機序の解明と、補体関連疾患の病態解明と治療法開発に一貫して取り組んで参りました。現在、造血不全下に非腫瘍性に拡大するPNHクローンの遺伝子解析を通じ、造血のホメオスタシスの解明に取り組んでおります。また寒冷凝集素症（CAD）や難治性AIHAの他、溶血性貧血における血栓症、難治性ITPなど、補体に関連した血液疾患の研究と治療開発に取り組んでおります。

主な論文
  1. Nishimura JI. et al., Mitigating Drug-Target-Drug Complexes in Patients With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Switch C5 Inhibitors. Clin Pharmacol Ther 113, 904-915 (2023).
  2. Ueda Y, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in PNH. N Engl J Med 385, 1723-1724 (2021).
  3. Osato M, et al. Complement and inflammasome overactivation mediates paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with autoinflammation. J Clin Invest 129, 5123-5136, (2019).
  4. Nishimura JI, et al. Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. N Engl J Med 370, 632-9 (2014).

4. 造血幹細胞・ニッチ研究グループ

私達の研究グループは造血幹・前駆細胞の生理的な特質の解析や骨髄の造血微小環境に着目した研究を行っています。造血幹細胞は自己を複製しながら生涯にわたって様々な血液細胞を供給する能力を持っています。臨床では血液難病に対する移植・再生医療の根幹を支える重要な細胞です。また、抗がん剤治療を行った後に骨髄微小環境中に残存する血液がん細胞は再発や治療抵抗性の原因となります。正常造血についての解析を基盤に、白血病や多発性骨髄腫などの血液悪性腫瘍とどのように関連しているかを研究しています。その成果から、血液がんを制御する新たな治療法を開発することを目指しています。

主な論文
  1. Ichii M, et al. Signal-transducing adaptor protein-1 and protein-2 in hematopoiesis and diseases. Exp Hematol 105, 10-17 (2022).
  2. Shingai Y, et al. Autonomous TGFβ signaling induces phenotypic variation in human acute myeloid leukemia. Stem Cells 39, 723-736 (2021).
  3. Ueda T, et al. Endothelial Cell-Selective Adhesion Molecule Contributes to the Development of Definitive Hematopoiesis in the Fetal Liver. Stem Cell Reports 13, 992-1005, (2019).

5. 臨床研究グループ

私達は白血病や多発性骨髄腫、悪性リンパ腫をはじめとする血液悪性疾患に対する、治癒を目標とした造血細胞移植やCAR-T療法といった細胞療法を中心に臨床研究を展開しています。特に造血細胞移植の前後における腸内細菌叢に着目し、移植後腸内細菌叢の安定性が生存と関連していること(British Journal of Haematology, 2019)、移植後1か月目の腸内細菌叢に占める腸球菌の割合が移植後生存と関連すること (Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2020)、移植後1か月目の腸内細菌叢と慢性GVHD発症の関連に関して報告しました(Bone marrow transplantation, 2021)。さらに移植後長期における腸内細菌叢は、平均5年以上経過した患者においても容易に改善しないこと、また急性GVHDの影響は長期にわたり腸内細菌叢の多様性の喪失や構造変化に寄与することを示しました(British Journal of Haematology, 2023)。今後はこれらの基礎的データをもとに、産学協同を念頭においた前向き臨床試験を検討しています。

主な論文
  1. Fukushima K, et al. Clostridium butyricum MIYAIRI 588 contributes to the maintenance of intestinal microbiota diversity early after haematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2024 in press.
  2. Hino A, et al. Prolonged gut microbial alterations in post-transplant survivors of allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 201:725-737 (2023).
  3. Kusakabe S, et al. Pre- and post-serial metagenomic analysis of gut microbiota as a prognostic factor in patients undergoing haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 188:438-449 (2020).
PAGE TOP