近年、Wntシグナル、特にWnt5aシグナルと炎症反応との関連が示唆されてきました。結核菌感染患者の抹消血由来のマクロファージや関節リウマチ患者における滑膜細胞、アテローム性動脈硬化患者のマクロファージ集積部位のような炎症部位でWnt5aが発現するという報告や、ヒトのマクロファージや単球をWnt5aで刺激すると炎症性サイトカインの発現が亢進するといった報告です。2010年にWnt/βカテニン経路の活性化が、腸管炎症病態の抑制化に関与することが報告されましたが、βカテニン非依存性経路と腸管炎症病態との関連は不明です。そこで、私達は、マウスに2.5%デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）水を10日間ほど自然飲料させて引き起こす腸管炎症における各種Wntの発現を観察しました。その結果、潰瘍部間質領域の繊維芽細胞でWnt5aの発現が特異的に亢進すること、また、ヒトの潰瘍性大腸炎やクローン病においても同様の発現様式が観察されました（図１）。そこで、私達はWnt5aやその受容体Ror2のコンディショナルノックアウト（cKO）マウスを用いて、DSS誘導性腸管炎症病態におけるWnt5aシグナルの役割を解析しました。その結果、成体での全身性Wnt5aやRor2を欠損させてもマウスには格段の表現型は認められませんでした。しかしDSSによる腸管炎症病態が緩和されること、また大腸における炎症性サイトカインの発現が減弱することが判明しました。これらの事象は、血球系細胞特異的に受容体Ror2を欠損させても依然として観察されることから、腸管においてWnt5aが血球系細胞に作用することで腸管炎症病態の増悪化に繋がることが示唆されました（図２）。また、腸管におけるT細胞分化の割合をFACS解析したところ、Wnt5a cKOマウスの大腸において、IFN-γ産生CD4陽性T細胞（Th1細胞）の割合が特異的に減少していることが判明しました（図３）。これまでの報告から、樹状細胞が分泌するIL-12によって、未分化T細胞（naïve T細胞）からTh1細胞への分化が促進することが判明しています。そこで、Wnt5aやRor2 cKOマウス由来の樹状細胞と脾臓から単離したnaïve T細胞を共培養して、試験管内におけるTh1細胞分化を観察しました。その結果、Wnt5aやRor2 cKOマウス由来の樹状細胞との共培養条件では、Th1細胞分化の指標であるIFN-γの分泌量が減弱すること、さらに、これら樹状細胞においてLPS刺激依存性IL-12の発現が抑制されることが観察されました（図４）。以上の結果から、少なくとも大腸においては炎症や組織障害により線維芽細胞に発現したWnt5aが樹状細胞に発現したRor2に作用することで樹状細胞におけるIL-12の分泌が亢進され、その結果Th1細胞への分化を促進することが腸管炎症病態の増悪化に繋がると考えられました（図５）。また、骨髄由来樹状細胞を用いたin vitroの実験系において、少なくとも樹状細胞ではRor2を介したWnt5aシグナルが、IFN-γによるSTAT1の活性化（IFN-γのpriming効果）を増強することが示唆されました。今回の研究結果から、Wnt5aシグナルが癌の浸潤・転移、増殖に加えて、炎症病態においても治療標的になる可能性が出てきました。近年、慢性炎症と発癌との関連が示唆されていることから、現在Wnt5aシグナルと発癌との関連の検討を行っています。