発生エピジェネティクス
- 発生・分化に伴う体細胞型DNA複製タイミング様式の確立過程の解析
- DNA複製タイミングおよびゲノム３次元構造動態の種間比較
- 1細胞マルチオミクス解析手法によるゲノム動態の包括的解析
- 1細胞全ゲノムDNA複製解析技術scRepli-seqの高解像度化
独自の１細胞解析技術を武器に、多様な細胞がゲノム機能を正しく発現しながら、ゲノムを安定的に維持・継承する仕組みに迫る
受精卵から個体がつくられる過程では、DNA複製、ゲノム３次元構造、転写が刻々と変化し、体細胞型のゲノム制御様式が成立していくと考えられています。しかし、生体内の細胞の全ゲノム解析は技術的に難しく、また個々の細胞におけるその実態は必ずしもよくわかっていませんでした。DNA複製の時空間的な制御様式はゲノム３次元構造をよく反映するため（図の上段）、DNA複製タイミングはゲノム３次元構造を研究する上で有用な指標となります。我々は、2008年に自ら開発したDNA複製タイミングの全ゲノム解析法を、2019年に共同研究者とともに１細胞解析技術scRepli-seqへと発展させることに成功しました（Takahashi et al., Nat Genet 2019; 図の中段）。この独自手法を用いることで、発生・分化に伴うDNA複製動態を１細胞レベルで明らかにし、ゲノム３次元構造の動態を推定することが初めて可能となりました。
そこで、ES細胞分化、マウス初期胚発生、不活性X染色体形成過程などをモデルに研究を進めた結果、DNA複製制御の仕組みが、これまで考えられていた以上に多様性と柔軟性に富むことを明らかにしました（Miura et al., Nat Genet 2019; Poonperm et al., Nat Struct Mol Biol 2023; Takahashi et al., Nature 2024; 図の下段＝マウス初期胚で、従来知られていなかった複数のDNA複製制御様式を発見）。さらに最近、細胞分裂後のG1/S期に、染色体の秩序だった３次元構造が再構築されることが、その後のDNA複製の制御に重要な役割を果たすことも明らかにしました（Oji et al., Nat Commun 2026）。
図
我々の一連の研究は、ゲノム３次元構造とDNA複製制御が発生段階や細胞種に応じて柔軟に変化することを明確に示しています。両者の変化には強い連動性がみられ、両者が協調的に制御されている可能性も見えてきました。こうした協調制御の破綻は染色体異常につながる可能性があり、医学的にも重要な研究課題です。今後は、マウス初期胚に特に注目しながら、この柔軟性と協調性の分子基盤と生物学的意義を探り、多様な細胞がゲノム機能を正しく発現しながら、ゲノムを安定的に維持・継承する仕組みに迫ります。
他の研究者が観察できていなかったものや、そもそも気づいていなかったものを見るためには、柔軟な発想、揺るがぬ信念に加えて、独自の技術が必要です。我々は、自ら開発した１細胞全ゲノムDNA複製解析技術scRepli-seqを起点に、新たな１細胞解析技術の開発にも挑みます。
