第3研究室

ごあいさつ

第三研究室メンバー

ようこそ、第3研究室へ!

「第3研究室の目指すところ」

 血糖が少し高いだけ、血圧が少し高いだけ、中性脂肪が少し高いだけ、HDL-コレステロールが少し低いだけなど、これらのパラメーターが 異常を示していても「死」には直結しません。どうしてでしょうか?それは、1つ1つはちょっとしたリスクなのですが、内 臓脂肪の蓄積をベースに、これらが一個人に集積してくると、動脈硬化症が惹起され進展することで、最終的には「死」に至り ます。私達は、「内臓脂肪と動脈硬化症」をkey wordに研究を進め、内臓脂肪と動脈硬化症を直接繋ぐ分子「アディポネクチン」を発見し、ヒトにおける意 義そしてその機能解析を世界に先駆けて行ってきました。

 臨床内科教室に属する当研究室はヒトに還元できる医学・医療を目指しております。その中でも、メ タボリックシンドローム、動脈硬化症、2型糖尿病といった「生活習慣 病」をターゲットとし、新しい診断方法・治療法の開発・ 発展や予防医学に広く寄与したいと考えております。科学の進歩に伴い基礎的 な研究が重視される風潮にあります。しかしながら、私達は、研究者である前に、医療従事者として、医師として、患者さんの立場に立って考え判 断できるチームでありたいと思います。「健康に貢献する臨床研究」「夢のある基礎研究」を目指し、研鑽を積み重ねています。

「温故知新」

 当研究室の源流は1970年代にまで遡ることができます。旧第二内科垂井清一郎教 授時代に循環器研究室と脂質研究室とが統合され、「循環器・脂質研究室」が発足しました。日本で最も早くから肥満の研究を始めており、「肥満 外来」を創設し多数の肥満症例の解析を始めていました(肥満外来は西川光夫教授 の時代から始めており、慶応大学に継いで2番目に創設されました)。松澤佑次前 教授らは、CTによりヒ ト脂肪組織分布と病態の関連を1980年代に明らかにし、「内臓脂肪型 肥満」、「内臓脂肪症候群」という病態を世界に先駆けて提唱しました。この病態概念が、今日の「メ タボリックシンドローム」に繋がるようになりました。

 1990年代の松澤佑次教授時代には、「内臓脂肪型肥満」の病態形成に分子 基盤を見出す目的で、大阪大学細胞工学研究センターとの共同研究のもと、脂肪組織の蓄積部位別大規模発現遺伝子解析を行いました。その結果、 エネルギーを蓄えているだけの組織と従来考えられていた脂肪組織が、「アディポネクチン」を はじめとする「多彩な分泌蛋白遺伝子」を発現している巨大な「内 分泌臓器」であるという新知見を得ました。このような脂肪細胞分泌因子を「ア ディポサイトカイン」と総称し、内臓脂肪蓄積時に生じる病態形成の分子基盤としてアディポサイトカインの分泌異常の存在を 明らかにしました。

 1997年 未来開拓研究に採択され、ヒト脂肪組織から発見した新規分子「アディポネ クチン」「アクアポリン・アディポース」などに関し て、基礎的・臨床的研究成果を次々と発表し、「内臓脂肪の分子機構」として 2001年ベルツ賞を受賞するに至りました。

 2002年4月からは、船橋徹をグループリーダーとした「ア ディポサイエンス研究室」が独立・誕生しました。メタボリックシンドロームの病態解明には、脂 肪細胞(Adipocytes)科学(Science)す ることが必須であることから、「Adiposcience」という名称にしました。2003年から5年間、特定領域研究「アディポミクス、脂 肪細胞の機能世界と破綻病態の解析」に採択され、さらなる研究を進めることが出来ました。

 そして、2009年4月からは、大阪大学内分泌・代謝内科学「第三研究室」と して新たな一歩を歩み出しました。

 動静として、2010年7月に研究室OBの大内乗有先生が名古屋大学大学院 医学系研究科分子循環器学寄附講座教授に、同年8月に木原進士先生が大阪大学大 学院医学系研究科保健学専攻生体情報科学講座教授に、それぞれ着任しました。2011年4月、船 橋徹先生が大阪大学大学院医学系研究科代謝血管学寄附講座教授に就任しました。

 また、当研究室の成果は様々な形で高く評価されております。2010年以降の主要な受賞歴は以下の通りです。

  • 2010年、小村徳幸先生が平成21年度博士課程優秀者に選ばれまし た。

  • 2010年、前田法一先生が日本肥満学会学術奨励賞を受賞されました。
  • 2012年、前田法一先生が日本内分泌学会研究奨励賞を受賞されまし た。
  • 2014年、堰本亮平先生が日本動脈硬化学会総会・学術集会優秀ポス ター賞を受賞されました。
  • 2015年、西澤均先生が日本肥満学会学術奨励賞を、藤 島裕也先生が日本内分泌学会若手研究奨励賞およびアディポサイエンス・シンポジウム若手優秀研究奨励賞を、夏川知輝先生が日本救急医学会優秀演題賞を、それぞれ受賞されました。
  • 2016年、長尾博文先生が日本糖尿病学会若手研究奨励賞、日本内分泌 学会若手研究奨励賞を受賞されました。
  • 2017年、小幡佳也先生が日本糖尿病学会若手研究奨励賞、日本内分泌 学会若手研究奨励賞、日本肥満学会若手研究奨励賞を、それぞれ受賞されました。
  • 2018年、藤島裕也先生が万有医学奨励賞最優秀賞を、福 田士郎先生が第39回日本肥満学会Kobe Awardを、それぞれ受賞されました。
  • 2019年、中村勇斗先生が日本肥満学会若手研究奨励賞を受賞されまし た。
  • 2020年、中村勇斗先生が日本内分泌学会若手研究奨励賞を受賞されま した。
  • 2021年、清水有理先生が日本糖尿病学会若手研究奨励賞を受賞されま した。

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研究内容紹介

1.アディポネクチン~臨床研究~

 当研究室は、大塚製薬との共同研究によりアディポネクチンELISA測定法を早々に樹立しました。これまで様々 な病態・疾患において血中アディポネクチン濃度を検討 し、その臨床的意義を報告してきました。アディポネクチンは脂肪細胞から分 泌されるにもかかわらず、肥満で低下することが最大の特徴です。これまで、 冠動脈疾患や2型糖尿病で血中アディポネクチン濃度が有意に低下していることを世界で初めて報告し、様々な疾患におけるア ディポネクチンの臨床的意義を検討してきました。また、薬剤が血中アディポネクチン濃度に及ぼす影響を臨床的にも検討して おり、臨床医や製薬会社も興味の持たれている分野でもあります。さらに、近年明らかになってきたアディポネクチンの結合分子であるT-カドヘリンが、血中にも存在することを示しました。この可 溶性T-カドヘリン血中濃度と各種疾患や病態との関係、そして血中アディポネクチン濃度との関連性に関して、新たな臨床研 究を展開しております。

2.アディポネクチン~基礎研究~

 当研究室は、世界に先駆けてアディポネクチン欠損マウスを樹立し、その 病態解析を進めてきました。アディポネクチン欠損マウスは普通に飼育していても、野生型マウスと表現型はなんら変わりません。しかし、様々な 負荷により野生型マウスに比してアディポネクチン欠損マウスはより重篤な表現型を呈し、まさに「生 活習慣病モデルマウス」であると考えております。本マウスを解析することで、ア ディポネクチンの本質に迫りたいと考えています。また、アディポネクチ ンを上昇させるような薬剤や分子は、メタボリックシンドロームの新たな 治療展開に繋がるものと考えており、様々なアプローチによりそのような物質を探索しております。これまでに、低アディポネクチン血症改善剤として、チアゾリジン誘導体などのPPARs agonist、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬などを報告してきました。

 近年、アディポネクチンが血管、心臓、筋肉といった組織に多く集積して いることを見出しました。そして、このアディポネクチンの組織集積は、T-カドヘリンを介 することを明らかにしました。複数のGWASにおいて、 T-カドヘリン遺伝子近傍のSNPが、血中アディポネクチン濃度に強く相関すること、心血管疾患発症に有意に関連することが報告されていま す。以上のことから、アディポネクチンの重要な結合パートナーとしてT-カドヘリンに も着目して研究を進めています。最近、アディポネクチンが、T-カドヘリンを介して、エク ソソーム生合成を促進し、エクソソームの分泌を正に制御していることを明らかにしました。これまで、アディポネクチンの 様々な生理作用を示して来ましたが、その共通する分子基盤は明らかではありませんでした。多 彩なアディポネクチンの生理作用は、アディポネクチン・T-カドヘリン・エクソソーム経路で説明しうる可能性が考えられま す。また、間葉系幹細胞においても、アディポネクチン・T-カドヘリン・エ クソソーム経路が存在することから、幹細胞治療・再生医療への応用を目指し た研究も展開しています。

 このように、アディポネクチンはこれまでの内分泌因子やサイトカインと は異なる特性を有しており、「新しい内分泌学」を提唱したいと考えていま す。

3.内臓脂肪

 「内臓脂肪」をキーワードに様々な臨床研究を進めております。これまでに、簡便に内臓脂肪を測定できる機器の臨床応用を示しました。また数千人の内臓脂肪とメタボリックシンドロームとの関連性を解析しました。睡眠時無呼吸症候群との関連、冠動脈CTを用いた冠 動脈病変や性状との関連、マイクロアレイを利用した末梢血発現遺伝子と の関連、CTによる1万人の内臓脂肪面積解析など、大学のみならず多施設共 同でも研究を推進しております。また、「全身血管エコー」を大学の外来レベ ルで行い、頸動脈のみならず全身の動脈硬化病変の早期発見・早期治療を目指 した実地臨床に基づいた研究を展開しております。蓄積した内臓脂肪を減少し効果的な予防医学に結びつけられるよう努めています。

4.脂肪細胞の分子生物学

 これまで、アディポネクチンと平行して「アクアポリン・アディポース(ア クアポリン7)」という脂肪細胞におけるグリセロールチャネルについても研究してきました。ア クアポリン・アディポース欠損マウスの解析により、脂肪細胞由来グリセロールが糖新生基質の1つであること、本分子は肥満 形成に重要な役割を果たすことを見出しました。アクアポリンノーベル化学賞を受賞した分子でもあり、私達の研究も世界的に高く評価されておりま す。

 一方、アディポネクチン以外にも脂肪細胞は多彩な分泌蛋白を産生しております。このような蛋白の中には未だにその機能が不明なものも数多 く存在しています。分泌蛋白は局所あるいは全身において何らかの生理作用を有している可能性があります。これら機 能未知の分子を脂肪細胞において解析することは、メタボリックシンドローム発症・進展における新 たな分子基盤の発見に繋がり、臨床に応用することが可能 となります。そのような視点で、脂肪細胞の解析を進めております。マイクロアレイを 利用し、マウス脂肪組織とヒト末 梢血における発現遺伝子プロファイルを比較解析すること で、新たなターゲットを探索してきました。例えば、S100A8という新た なアディポサイトカインを同定し、ヒトにおける病態意義を提唱しております。また、脂肪組 織慢性炎症を助長するEphrin-B1や脂肪細胞過形 成に関与するOip5といった、これまで肥満・動脈硬化分野で明らかにされ ていなかった分子を見出しております。

 また、尿酸をはじめとする様々なメタボライトがメタボリックシンドロー ム病態にどのような役割を果たすのかという新たな視点で解析を始めています。特に、尿酸の 産生に重要なキサンチン酸化還元酵素XORの血中での活性がNAFLD/NASHで 上昇しており、動脈硬化症発症に関わる可能性を見出しております。

 このように、ターゲットにしている臓器は、脂肪細胞に留まらず、血管、心臓、肝臓、骨格筋など広範囲に広がってきており、多 臓器間ネットワークの破綻とメタボリックシンドローム、動脈硬化症、2 型糖尿病、慢性臓器障害の病態解明を目指しています。これらの基礎的研究を礎に、臨 床への還元を目指しているものであります。

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メンバー紹介

前田 法一
Norikazu Maeda
寄附講座准教授
(代謝血管学寄附講座)
平成7年卒
医学博士
専門医他:日本内科学会認定内科医、日本糖尿病学会専門医・指導医、日本内分泌学会内分泌代謝科専門医・指導医、日本肥満学会肥 満症専門医・指導医、日本動脈硬化学会動脈硬化専門医・指導医、日本医師会認定産業医
西澤 均
Hitoshi Nishizawa
講師
平成7年卒
医学博士
専門医他:日本内科学会認定内科医・総合内科専門医、日本医師会認定産業医、日本内分泌学会内分泌代謝科専門医・指導医、日本糖 尿病学会専門医・指導医、日本肥満学会肥満症専門医・指導医
喜多 俊文
Shunbun Kita
寄附講座講師
(肥満脂肪病態学寄附講座)
医学博士
藤島 裕也
Yuya Fujishima
助教
平成18年卒
医学博士
専門医他:日本内科学会認定内科医、日本糖尿病学会専門医、日本内分泌学会内分泌代謝専門医、日本医師会認定産業医
福田 士郎
Shiro Fukuda
助教
平成19年卒
医学博士
専門医他:日本内科学会認定内科医、日本医師会認定産業医
長尾 博文
Hirofumi Nagao
海外出張者
平成20年卒
米国Joslin Diabetes Center and Harvard Medical Schoolに研究留学中

医学博士
専門医他:日本内科学会認定内科医、日本糖尿病学会専門医
清水 有理
Yuri Shimizu
医員
平成23年卒
医学博士
専門医他:日本内科学会認定内科医・総合内科専門医、日本糖尿病学会専門医、日本内分泌学会内分泌代謝専門医
川知 祐介
Yusuke Kawachi
医員
平成24年卒
医学博士
専門医他:日本内科学会認定内科医、日本糖尿病学会専門医
沖田 朋憲
Tomonori Okita
大学院生
平成24年卒
専門医他:日本内科学会認定内科医
坂上 貴章
Taka-aki Sakaue
大学院生
平成25年卒
専門医他:日本内科学会認定内科医、日本糖尿病学会専門医
堀谷 恵美
Emi Horitani
大学院生
平成25年卒
専門医他:日本内科学会認定内科医
飯岡 雅仁
Masahito Iioka
大学院生
平成26年卒
専門医他:日本内科学会認定内科医
木村 優
Yu Kimura
医員
平成26年卒
専門医他:日本内科学会認定内科医
藤井 浩平
Kohei Fujii
大学院生
平成26年卒
専門医他:
河田 慶太郎
Keitaro Kawada
大学院生
平成27年卒
専門医他:
原 知之
Tomoyuki Hara
大学院生
平成27年卒
専門医他:
福岡 啓太
Keita Fukuoka
研究生

福島 康江
Yasue Fukushima
技術補佐員
 
西岡 清香

Sayaka Nishioka
秘書
 

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連絡先

前田法一 まえだのりかず  TEL: 06-6879-3737

  第3研究室は、内分泌・代謝学的には2型糖尿病を、循環器学的には動脈硬化症を主たるテーマに、臨床研究および基礎研究を、新たな切り口で推進しています。内分泌・代謝学 のみに終始せずに、新しい医学・医療を私達とともに創造してみませんか。第3研究室にご興味のある方は是非とも上記までご連絡下さい。

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