遺伝子幹細胞再生治療学
- 新規炎症制御/神経再生分子･ペプチドの探索と神経疾患治療への展開
- 脂肪由来幹細胞への効率的な遺伝子導入方法の確立（非ウイルスベクターを中心に)
- 標的部位に集積し最大限の治療効果を発揮できるデザイナー細胞の開発
- デザイナー細胞では加齢に伴う間葉系幹細胞の機能低下を回復できるか？
炎症制御・神経再生機能を付加した脂肪由来幹細胞での神経疾患治療を目指す
神経疾患のなかでも患者数が多く、要介護の原因となる主疾患である脳梗塞では、これまでの治療法では限界があり、新規治療法の開発が必要とされています。これまでの研究で、脳梗塞後の炎症制御と神経突起伸張の促進作用が脳梗塞後の予後改善にとって必要であることが分かっており、薬剤や間葉系幹細胞移植など様々な治療法が試されましたが効果は限定的でした。そこで我々は、これまでとは異なる分子を標的にした炎症制御・神経突起新生に関わる新規分子の探索と、その結果に基づき合成したペプチドあるいは標的遺伝子を導入した間葉系幹細胞が脳梗塞治療の切り札になると考えています。
我々はそのような分子として、肝細胞増殖因子（HGF）、RANKLの部分ペプチド、R-spondin（RSPO）の研究を重ねてきました。具体的には、遺伝子導入にて脳梗塞後にHGFを脳内に過剰発現することにより、神経突起新生と微小循環改善により脳梗塞慢性期の認知機能障害が改善されることを見いだしました[1]。また、RANKLの部分ペプチドでは脳梗塞後の炎症の起点でもあるミクログリアのToll様受容体（TLR）のシグナルを抑制し、脳梗塞急性期の脳梗塞の悪化を抑制すること[2-4]、また、Wnt/βカテニンシグナルの促進因子であるRSPOでは、TLR炎症抑制と神経突起伸張により脳梗塞慢性期の麻痺を改善することを新たに見いだしています[5]。
一方で、間葉系幹細胞移植は脳梗塞での新規治療法として期待されていましたが、主要評価項目を満たせるほどの効果は報告されていません。最近の報告では、治療反応性には個人差が大きく、移植後の血中細胞外小胞の量と質が効果発現にとっては重要であること、また、高齢者の間葉系幹細胞では若年者に比較してHGFなどの栄養因子や神経再生を促進するmiRNA量が低下し、炎症や老化に関連するmiRNAの発現が増加していることも報告されています。したがって、脳梗塞のような高齢者が多い疾患における間葉系幹細胞の治療では、治療にとって必要とされる機能を付加した間葉系幹細胞の開発が必要とされています。
このような背景から、当研究室では前述のHGFやRSPOのような分子と、障害部位への集積を促進する遺伝子を導入した脂肪由来幹細胞を新たに作成し、脳梗塞や脊髄損傷、多発性硬化症などにおける新たな治療法としての応用を目指しています。
参考文献・学会発表
1. Shimamura M, et al. Hypertension. 47, 742-51, 2006.
2. Shimamura M, et al. PNAS. 111, 8191-6, 2014.
3. Kurinami H, et al. Sci Rep. 6, 38062, 2016.
4. Shimamura M, et al. Sci Rep. 8, 17770, 2018.
5. 島村 他. 日本脳循環代謝学会学術集会 2022.
