2026年11月14日

掲載誌 Science Advances

概要図
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研究成果のポイント

• 脳梗塞後、時間の経過とともにリハビリの効果が得られにくくなる仕組みに、タンパク質「Lynx1^※1」が関与することを発見。
• Lynx1の働きを抑えると、神経細胞の「樹状突起スパイン^※2」の形成・消失が活発になり、慢性期でもリハビリによる運動機能の回復が促進されることを実証。
• Lynx1の産生を抑える「アンチセンス核酸^※3」の投与でリハビリ効果が高められる可能性があることから、脳梗塞後慢性期の新たな治療法開発に期待。

概要

　大阪大学大学院医学系研究科の糸数隆秀特任教授（常勤）（創薬神経科学・分子神経科学（研究当時）／現：京都府立医科大学教授）、山下俊英教授（分子神経科学・創薬神経科学／同生命機能研究科、同免疫学フロンティア研究センター）、中西徹特任助教（常勤）（創薬神経科学・分子神経科学（研究当時）／現：三重大学助教）らの研究グループは、脳梗塞後、神経回路の変化しやすさを制限するタンパク質「Lynx1」に着目し、その働きを抑えることで、発症から時間が経過した慢性期でもリハビリによる運動機能の回復を促進できることを明らかにしました。さらに、Lynx1の働きを抑えると、神経細胞同士のつながりに関わる「樹状突起スパイン」の形成・消失が活発になり、神経回路が再編成されやすい状態になることを、二光子顕微鏡^※4を用いた生体イメージングにより明らかにしました（概要図）。

　具体的には、脳梗塞を起こしたマウスの神経細胞を二光子顕微鏡で詳しく観察し、Lynx1の働きを抑えると、シナプス結合の変化を反映する樹状突起スパインの形成や消失が活発になることを見出しました。また、慢性期にリハビリを行ったところ、通常のマウスでは十分な回復が得られなかったのに対し、Lynx1の働きを抑えたマウスでは運動機能の回復が促進されました。さらに、Lynx1の産生を抑えるアンチセンス核酸を脳梗塞後に投与した場合にもリハビリの効果が高まり、得られた運動機能の回復はリハビリ終了後も維持されました。

　本研究結果は、慢性期の脳を再び神経回路が変化しやすい状態にすることで、これまで十分な効果が得られにくかった時期でも、リハビリの効果を高められる可能性を示しています。将来的には、脳梗塞後慢性期における新たな治療法の開発につながることが期待されます。

　本研究成果は、米国科学誌「Science Advances」に、11月14日（土）午前4時（日本時間）に公開されます。

研究の背景

　脳梗塞は、脳の血管が詰まることで神経細胞が障害され、手足の麻痺などを引き起こす疾患です。脳梗塞後の運動機能の回復にはリハビリが重要ですが、発症から時間が経過すると、その効果が得られにくくなることが知られています。そのため、脳梗塞後慢性期においてもリハビリの効果を高める方法の開発が求められてきました。

　脳梗塞後には、梗塞巣周囲の神経細胞でシナプスのつなぎ変えが起こり、残された神経回路が再編成されることで、失われた脳機能の回復につながると考えられています。このような神経回路の変化は、脳梗塞後の比較的早い時期には活発に起こりますが、時間の経過とともに生じにくくなります。しかし、こうした変化がリハビリの効果にどのように関わるのか、また、その変化を制御する分子メカニズムについては十分に明らかになっていませんでした。

　そこで研究グループは、慢性期に神経回路の変化が抑えられる仕組みを明らかにし、これを解除することで、慢性期においてもリハビリの効果を高められるのではないかと考え、その解明に取り組みました。

研究の内容

　研究グループはまず、脳梗塞後の神経回路の変化を調節する分子を探索するため、脳内で発現量が経時的に変化する遺伝子を網羅的に解析し、タンパク質「Lynx1」に着目しました。Lynx1の発現は脳梗塞後に一時的に低下しましたが、その後徐々に上昇し、慢性期には元の水準に戻りました。この時間的変化が、脳梗塞後に一時的に高まった神経回路の可塑性が慢性期には再び低下する仕組みに関与している可能性が考えられました。

　そこで、マウスの運動を司る脳領域に脳梗塞を起こし、梗塞巣周囲の樹状突起スパインの変化を二光子顕微鏡によって経時的に観察しました。その結果、Lynx1の働きを抑えると、スパインの形成や消失が活発になっていることがわかりました。次に、脳梗塞後一か月が経過してからリハビリを行ったところ、通常のマウスでは十分な運動機能の回復が認められなかったのに対し、Lynx1の働きを抑えたマウスでは、リハビリによる運動機能の回復が促進されました。リハビリ期間中には、新たな樹状突起スパインが近接して形成される「クラスター形成」が増加し、その程度は運動機能の回復と相関していました。このことから、Lynx1の抑制によって促進された神経回路の再編成が、機能回復に関与している可能性が示されました。これらの結果から、Lynx1の産生を抑えることで神経回路が変化しやすい状態となり、慢性期においてもリハビリによる神経回路の再編成が促される可能性が示されました。

　最後に研究グループは、将来的な治療応用を見据え、Lynx1の産生を抑えるアンチセンス核酸を用いて、その効果を検証しました。脳梗塞後21日目のマウスの脳内にこのアンチセンス核酸を投与し、28日目からリハビリを開始したところ、リハビリによる運動機能の回復が促進されました。さらに、改善した運動機能はリハビリ終了後も維持されていました。

　以上の結果から、Lynx1の働きを抑えることで、脳梗塞後の慢性期に低下した神経回路の変化のしやすさを高め、リハビリの効果を再び引き出せる可能性が示されました。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）

　本研究は、リハビリの方法や実施量を工夫するだけでなく、「リハビリを受ける脳そのもの」を神経回路が変化しやすい状態にすることで、機能回復を促進するという新たな治療戦略を示しました。Lynx1を標的とする治療とリハビリを組み合わせることで、これまで十分な回復が得られにくかった脳梗塞後慢性期にも治療の可能性を広げられることが期待されます。

特記事項

本研究成果は、2026年11月14日（土）午前4時（日本時間）に米国科学誌「Science Advances」に掲載されます。

【タイトル】

Lynx1 suppression reopens the window for effective rehabilitation after stroke in mice

【著者名】

Toru Nakanishi, Takahide Itokazu^†, Hiroshi Tsujioka, Nao Shibuya, Hirofumi
Morishita, and Toshihide Yamashita^†　（†責任著者）

ＤＯＩ：11月14日（土）午前4時掲載予定のため未確定

なお、本研究はJSPS科研費（21H05049）, AMED-CREST(23gm120005h0006)の助成を受けて行われました。

用語説明

※1　 Lynx1
ニコチン性アセチルコリン受容体の働きを抑える作用を持つタンパク質。神経回路の変化を制限する因子の一つとして知られる。

※2　樹状突起スパイン
神経細胞から伸びる樹状突起の表面に存在する小さな突起で、他の神経細胞からの信号を受け取るシナプスの主要な構造。

※3　アンチセンス核酸
特定のRNAに結合して、目的とするタンパク質の産生を抑えるために設計された、人工的な短い核酸。病気に関わる遺伝子の働きを選択的に調節できることから、核酸医薬としての応用が進められている。

※4　二光子顕微鏡
特殊なレーザー光を用いて、生体内部を高い解像度で観察できる顕微鏡。通常の蛍光顕微鏡に比べ、組織の深部を観察しやすく、生きたマウス脳内にある神経細胞の微細構造を繰り返し観察できる。

【参考URL】

山下俊英 教授 （分子神経科学・創薬神経科学）
http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molneu/index.html