鐘其静、池中建介、望月秀樹 ≪神経内科学≫ パーキンソン病の発症の源流を解明～ホスファチジルイノシトール３リン酸による蛋白質凝集～

Text in English

2023年3月20日
掲載誌 Acta Neuropathologica

図1. 過剰なPIP3がαSynと結合してレビー小体を作る
クリックで拡大表示します

研究成果のポイント

パーキンソン病^※1(PD)患者の脳内ではαシヌクレイン(αSyn) ^※2という蛋白質が凝集して蓄積する事が広く知られているが、その原因は一部の患者を除き不明であった。我々はこれまでの患者脳の研究でαSyn凝集体にはなんらかの脂質が中心にあることを見出しており、脂質がαSynの性質を変えて凝集させるという仮説を立てた。
ホスファチジルイノシトール３リン酸(PIP3)^※3をαSynと強く結合する脂質として同定した。
神経細胞や線虫を用いた実験、また患者の脳の研究で、PIP3の蓄積がαSynの凝集、蓄積を引き起こしていることを明らかにした。
PD発症の最上流ともいえる病態を解明するに至った。PDのバイオマーカーの可能性や過剰なPIP3を抑制する治療やPIP3とαSynの結合を阻害する治療など、この発見に根差した全く新しい治療法の開発につながると確信する。

概要

大阪大学大学院医学系研究科鐘其静特任研究員、池中建介助教、望月秀樹教授（神経内科学）らの研究グループは、PD患者にPIP3というリン脂質が蓄積することが、PDの原因と考えられてきたαシヌクレイン（αSyn）の異常な凝集体（レビー小体）の原因となることを明らかにしました。これまで、約１割程度のPD患者さんでは、グルコシルセラミドという糖脂質が脳で蓄積してαSynが凝集することが知られていましたが、それ以外のPD患者さんにおいてαSynが凝集蓄積する理由は解明されていませんでした。

今回、研究グループは、αSynに結合して凝集を促進する脂質をスクリーニングし、PIP3が強くαSynに結合し、パーキンソン病患者の脳内で溜まっているαSyn凝集体と形や性質が類似する凝集体を作ることを見つけました。さらに、神経細胞や線虫においてPIP3が蓄積する環境を再現すると、リソソームやシナプス終末といった、PD患者でαSynの凝集が高頻度にみられる細胞内器官にαSynが凝集することを示しました。亡くなられた患者さんの脳組織を見てみると、PIP3が、脳幹という病初期からαSynが蓄積する場所でPIP3の量が増えており、αSynと一緒に凝集していることを明らかにしました。これまで大部分が不明であった患者脳内でαSynが凝集を開始する原因の一つが明らかになり、新しい治療の可能性が見えてきました。

研究の背景

これまで、パーキンソン病の原因にαシヌクレイン（αSyn）の凝集（レビー小体）が中心的な役割を果たしていることが広く知られていました。しかし、なぜαSynが凝集蓄積するのか十分に分かっていませんでした。およそ1割程度の患者さんでは、遺伝的に糖脂質のグルコシルセラミドが蓄積しやすい体質をもち、過剰なグルコシルセラミドがαSynと結合して凝集を起こすことが知られていましたが、それ以外の9割の患者さんの原因は不明でした。しかし、研究グループは、残りの患者さんたちのレビー小体にも、αSynの凝集と一緒に何らかの脂質が蓄積していることは、以前の研究で見出していました。そこで研究グループは、脂質がαSynの性質を変えて凝集させるという仮説を立てました。

本研究の内容

池中助教らの研究グループでは、αSynと結合する脂質をメンブレンストリップ法で探索したところ、ホスファチジルイノシトール３リン酸（PIP3）^※3が強く結合することを見出しました。さらにPIP3とαSynを混ぜたところ、αSynが異常な構造をもつ凝集体を作ることがわかりました。この凝集体の形や性質を調べたところ、いくつかあるαSynが蓄積する病気の中で、特にパーキンソン病患者さんの脳内で蓄積するαSyn凝集体と形や性質が類似していることを明らかにしました。次に、培養細胞や神経細胞においてPIP3が蓄積する処置をすると、リソソームやシナプス終末といった、実際の患者さんでαSynが凝集を開始する場所においてPIP3と一緒に凝集蓄積するαSynが観察されました。患者さんの脳組織のPIP3の量を、質量分析や免疫染色を用いて測定したところ、PD患者において過剰に蓄積していることがわかりました。さらに免疫染色でαSyn凝集体とPIP3が一緒に凝集していることを示しました。これらの結果から、PIP3の過剰な蓄積が、PD患者においてαSynのレビー小体形成のきっかけになっていることを示唆し、これまで明らかにされてこなかったαSyn凝集のきっかけの一部を解き明かしたことになります。

本研究が社会に与える影響（本研究成果の意義）

本研究成果によってαSyn凝集のきっかけが解き明かされたことで、PIP3がPDのバイオマーカーの可能性やPIP3の過剰な蓄積を抑える治療や、αSynとの結合を阻害する治療といった全く新しい治療戦略が今後展開されるものと考えます。

研究者のコメント

＜池中　建介　助教＞

当教室の荒木克哉　特任研究員らが、2015年にレビー小体の中心に脂質が多く存在することを示した研究に端を発しています。世界的にも、どの脂質がレビー小体の形成にかかわっているのか多くの研究者が解析を進めていました。新しいバイオマーカー探索や治療薬の開発につながる画期的な成果にたどりつけたことは、多くの共同研究者の皆様、そして貴重な検体をご提供いただいた患者様、ご家族様のおかげです。この場をお借りして御礼申し上げます。

用語説明

※1　パーキンソン病
主に中年以降に発症する神経変性疾患の１つで、手足のふるえや動作緩慢といった運動症状を呈します。

※2　αシヌクレイン(αSyn)　
中枢神経に豊富に発現している蛋白質で、これが神経細胞内で凝集体を形成することがパーキンソン病の病態に深く関与することが知られています。

※3　ホスファチジルイノシトール３リン酸（PIP3）
細胞膜やリソソーム膜、シナプスといった細胞内部位に存在するリン脂質。細胞内外の信号を伝えるシグナル分子として働いている。

特記事項

本研究成果は、2023年3月20日（日本時間）に欧州科学誌「Acta Neuropathologica」（オンライン）に掲載されました。

【タイトル】

“Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate interacts with alpha-synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease-related fibril polymorphism”

【著者名】

Chi-Jing Choong¹, César Aguirre¹, Keita Kakuda¹, Goichi Beck¹, Hiroki Nakanishi², Yasuyoshi Kimura¹, Shuichi Shimma³, Kei Nabekura¹, Makoto Hideshima¹, Junko Doi¹, Keiichi Yamaguchi⁴, Kichitaro Nakajima⁴, Tomoya Wadayama¹, Hideki Hayakawa¹, Kousuke Baba¹, Kotaro Ogawa¹, Toshihide Takeuchi⁵, Shaymaa Mohamed Mohamed Badawy¹, Shigeo Murayama⁶, Seiichi Nagano¹, Yuji Goto⁴, Yohei Miyanoiri⁷, Yoshitaka Nagai⁵, Hideki Mochizuki^,1*, and Kensuke Ikenaka¹*（＊責任著者）