研究・業績

脳循環グループ(基礎)

佐々木先生写真

我々は、臨床の現場で患者さんに接する中で、様々な問題点に遭遇し、それを改善すべく、脳血管障害の基礎的病態解明、治療法開発を目指した研究を推進してまいりました。脳梗塞における各種細胞の応答、シグナルに関する検討、特に、CREB-CRTC（CREB-regulated transcription coactivator)シグナルについては、中枢神経系における様々な役割を解明してまいりました。又、血液脳関門（BBB）におけるバリア機能の中核を担うタイトジャンクションの検討、脳梗塞に対する新たな薬剤の開発などを施行しております。DOACなどの新規抗凝固薬に関連して、脳梗塞における凝固系因子の役割についての基礎的検討も行っています。近年は、次世代シーケンサーなどを用いた網羅的解析を脳血管障害の病態解明に応用することや、近年のがんサバイバーの増加に伴い、がん関連脳梗塞（CAT）も増えてきたため、CATについての基礎－臨床を融合させた検討を進めています。より新しい技術を取り入れながら、脳卒中の新たな治療法の開発に向けて精進してまいります。

佐々木 勉

研究紹介

BBBにおけるタイトジャンクション蛋白に関する検討

BBBにおけるバリア機能の中心としてタイトジャンクション（TJ）があり、TJは、TJ蛋白としてClaudin（哺乳類では27種類）、occludin（MARVEL familyに属する）、TJの裏打ち蛋白であるZO-1などから構成されます。脳のBBBにおいては、Claudin-5の発現量が極めて多いことが、他の臓器でのTJとは違う大きな特徴です。しかしながら、Claudin-5KOマウスにおいても、生理的な状態では443Daのような低分子は漏れても、中～高分子は漏れないことが報告され、TJの病態における役割はまだまだ分かっていません。近年、Claudin-5自体が直接的に鬱病やその他の神経疾患に寄与することが報告されたことに加え、脳のBBBにはClaudin-5以外のClaudinも発現することが報告され、我々も脳梗塞後の脳血管内皮において、生理的状態では発現していないClaudin-1の発現が誘導されることを明らかにしました。現在、BBBにおけるTJの病態解明、治療応用のため、occludin、Claudinの発見者である月田研究室（大阪大学、現帝京大学）と共同で研究を進めています。

・Yan H, Kanki H, Matsumura S, Kawano T, Nishiyama K, Sugiyama S, Takemori H, Mochizuki H, Sasaki T. MiRNA-132/212 regulates tight junction stabilization in blood-brain barrier after stroke. Cell Death Discov. 2021 Dec 8;7(1):380.

CREB-CRTC（CREB-regulated transcription coactivator）シグナルの役割解明

CREB-CRTCシグナルは記憶、細胞生存、神経保護に関与しており、我々は世界で初めてSIK2-CRTC1シグナルが脳虚血後の神経細胞生存に重要な役割を果たしていることを証明しました。CRTCにはCRTC1/2/3が存在しますが、CRTC1が神経細胞や脂肪細胞に多いですが、CRTC2は肝臓や副腎などに発現が多く、肝での糖新生に関与し、CRTC3はマクロファージなどの炎症系細胞で役割を果たしています。我々は脳血管内皮細胞においてCRTC2が重要な役割を果たしていることを証明しました。現在、各種SIKKOマウスやCRTC1 flox/CRTC2floxdouble Floxマウスなどを用いて、更に、CRTC1によるmiRNAやLncRNAの制御や、中枢神経系において食欲などに関与している研究を進めています。

・Kanki H, Sasaki T, Matsumura S, Kawano T, Todo K, Okazaki S, Nishiyama K, Takemori H, Mochizuki H. CREB Coactivator CRTC2 Plays a Crucial Role in Endothelial Function. J Neurosci. 2020 Dec 2;40(49):9533-9546.

・Matsumura S, Ishikawa F, Sasaki T, Terkelsen MK, Ravnskjaer K, Jinno T, Tanaka J, Goto T, Inoue K. Loss of CREB Coactivator CRTC1 in SF1 Cells Leads to Hyperphagia and Obesity by High-fat Diet But Not Normal Chow Diet. Endocrinology. 2021 Sep 1;162(9):bqab076.

・Matsumura S, Odanaka M, Ishikawa F, Sasaki T, Manio MCC, Fushiki T, Inoue K. Chronic high corticosterone with voluntary corn oil ingestion induces significant body weight gain in mice. Physiol Behav. 2019 May 15;204:112-120.

・Matsumura S, Ishikawa F, Sasaki T, Odanaka M, Manio MCC, Fushiki T, Inoue K. Voluntary Corn Oil Ingestion Increases Energy Expenditure and Interscapular UCP1 Expression Through the Sympathetic Nerve in C57BL/6 Mice. Mol Nutr Food Res. 2018 Nov;62(22):e1800241.

・Uebi T, Itoh Y, Hatano O, Kumagai A, Sanosaka M, Sasaki T, Sasagawa S, Doi J, Tatsumi K, Mitamura K, Morii E, Aozasa K, Kawamura T, Okumura M, Nakae J, Takikawa H, Fukusato T, Koura M, Nish M, Hamsten A, Silveira A, Bertorello AM, Kitagawa K, Nagaoka Y, Kawahara H, Tomonaga T, Naka T, Ikegawa S, Tsumaki N, Matsuda J, Takemori H. Involvement of SIK3 in glucose and lipid homeostasis in mice PLoS One. 2012;7(5):e37803.

・Sasaki T, Takemori H, Yagita Y, Terasaki Y, Uebi T, Horike N, Takagi H, Susumu T, Teraoka H, Kusano K, Hatano O, Oyama N, Sugiyama Y, Sakoda S, Kitagawa K. SIK2 is a key regulator for neuronal survival after ischemia via TORC1-CREB. Neuron. 2011 Jan 13;69(1):106-19. doi: 10.1016/j.neuron.2010.12.004.

GPCRのPAR-1biased Signalingに関する研究

GPCRは以前は創薬研究の中心でありましたが、近年GPCRにおいては、G蛋白を活性化する経路に加えて、β-arrestinを介した経路も併存することが知られるようになりました（GPCR Biased Signaling）。特にトロンビンの受容体であるPAR-1（PAR1-4）については、トロンビンとAPCは同じPAR-1に作用するのですが、相反する作用を有し、そのことはPAR-1 Biased Signalingが関係することが知られていました。我々は、高脂肪食における トロンビンとAPCの違いがPAR-1 Biased Signalingに関係していること及び、愛知学院大学の鈴木博士と共同で、世界で初めて、発光を用いたGPCR Biased Signalingのイメージングに成功しました。GPCR Biased Signalingの研究は、DOACの作用機序、及び、より安全な抗凝固薬の開発に繋がると考えられます。

PAR1にthrombin及びAPCを作用させたときのPAR-1の切断活性の経時変化（左）。PAR1のR41及びR46の変異体を作製し、PAR-1 R41A/R46A 共変異体にthrombin及びAPCを作用させても、PAR-1は切断されない(右)。(発光顕微鏡を用いた研究)

・Kanki H, Sasaki T, Matsumura S, Yokawa S, Yukami T, Shimamura M, Sakaguchi M, Furuno T, Suzuki T, Mochizuki H. β-arrestin-2 in PAR-1-biased signaling has a crucial role in endothelial function via PDGF-β in stroke. Cell Death Dis. 2019 Feb 4;10(2):100.

グルタミン酸毒性に関する検討

脳虚血においては、Ca-Glutamate仮説のもと、1990年代からNMDA受容体を中心に多くの研究がなされてきました。2000年代に入り、NMDA受容体にサブタイプがあり、4量体を形成するNMDA受容体ですが、NR2Aは神経保護、NR2Bは神経障害的であることが報告され、我々もNR2A選択的阻害剤やNR2B阻害剤Ro256981を用いた検討を進めてきました。最近は、新たな神経毒性のモニタリング系の作製、Ca oscillationによるCaシグナルの動態解明などによる新たな薬剤スクリーニングなどを進めています。

・Maeda M, Suzuki M, Takashima S, Sasaki T, Oh-Hashi K, Takemori H. The new live imagers MitoMM1/2 for mitochondrial visualization. Biochem Biophys Res Commun. 2021 Jul 12;562:50-54

・Kumagai A, Sasaki T, Matsuoka K, Abe M, Tabata T, Itoh Y, Fuchino H, Wugangerile S, Suga M, Yamaguchi T, Kawahara H, Nagaoka Y, Kawabata K, Furue MK, Takemori H. Monitoring of glutamate-induced excitotoxicity by mitochondrial oxygen consumption. Synapse. 2019 Jan;73(1):e22067.

・Hirata Y, Sasaki T, Kanki H, Choong CJ, Nishiyama K, Kubo G, Hotei A, Taniguchi M, Mochizuki H, Uesato S. New 5-Aryl-Substituted 2-Aminobenzamide-Type HDAC Inhibitors with a Diketopiperazine Group and Their Ameliorating Effects on Ischemia-Induced Neuronal Cell Death. Sci Rep. 2018 Jan 23;8(1):1400.

・Watanabe A, Sasaki T, Yukami T, Kanki H, Sakaguchi M, Takemori H, Kitagawa K, Mochizuki H. Serine racemase inhibition induces nitric oxide-mediated neurovascular protection during cerebral ischemia. Neuroscience. 2016 Dec 17;339:139-149.

がんと脳卒中の病態解明を目指した研究

がんは日本人の2人に1人が罹患し，死因の第一位であるなど，国民生活に重大な影響を及ぼす疾患です．人口の高齢化に伴いがん患者は高齢化しています．また，がん治療の進歩に伴いがん患者の生存率は向上しています．今後は，がん患者の併存症管理も重要となってきます．脳卒中は，喫煙や肥満などがんと共通のリスクがあることに加え，がんに関連する凝固異常（腫瘍関連凝固異常症）を背景として発症することもあり，重要な疾患の一つです．我々はこの点に注目し，研究を進めてきました1-8．主な成果として，病院情報システムからがんと脳卒中を解析する新たなアルゴリズムを開発しました4．このアルゴリズムを用いて，抗がん剤は脳梗塞の発症リスクとはならないことや6，がん患者の脳梗塞発症を予測する新規バイオマーカー（NLR, Neutrophil/Lymphocyte Ratio）を発見しました8．また，大阪大学の関連施設でがん関連脳梗塞の実態を調査する多施設共同観察研究（SCAN研究）を実施しています．最近では，大阪大学の環境医学教室や大阪国際がんセンターと共同研究を行い，疫学研究にも力を入れています．これらの臨床研究で得られた知見は基礎研究とも共有し，革新的なエビデンスの創出を目指したリバーストランスレーショナルリサーチにも取り組んでいます．

1. Gon Y, Okazaki S, Terasaki Y, Sasaki T, Yoshimine T, Sakaguchi M, Mochizuki H. Characteristics of cryptogenic stroke in cancer patients. Ann Clin Transl Neurol. 2016 Feb 11;3(4):280-7

2. Gon Y, Sakaguchi M, Takasugi J, Kawano T, Kanki H, Watanabe A, Oyama N, Terasaki Y, Sasaki T, Mochizuki H. Plasma D-dimer levels and ischaemic lesions in multiple vascular regions can predict occult cancer in patients with cryptogenic stroke. Eur J Neurol. 2017 Mar;24(3):503-508.

3. Gon Y, Sakaguchi M, Takasugi J, Mochizuki H. Ischemic stroke in cancer patients treated with direct oral anticoagulants for venous thromboembolism. Thromb Res. 2017 Jun;154:16-18.

4. Gon Y, Kabata D, Yamamoto K, Shintani A, Todo K, Mochizuki H, Sakaguchi M. Validation of an algorithm that determines stroke diagnostic code accuracy in a Japanese hospital-based cancer registry using electronic medical records. BMC Med Inform Decis Mak 2017;17(01):157.

5. Gon Y, Todo K, Mochizuki H, Sakaguchi M. Cancer is an independent predictor of poor outcomes in patients following intracerebral hemorrhage. Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):128-134.

6. Kitano T, Sasaki T, Gon Y, Todo K, Okazaki S, Kitamura T, Kitamura Y, Sakaguchi M, Sobue T, Matsumura Y, Hattori S, Mochizuki H. The Effect of Chemotherapy on Stroke Risk in Cancer Patients. Thromb Haemost. 2020 Apr;120(4):714-723.

7. Gon Y, Kabata D, Kawano T, Kanki H, Todo K, Sasaki T, Shintani A, Mochizuki H. Hematological Abnormalities and Malnutrition Mediate Pathway between Cancer and Outcomes in Ischemic Stroke Patients. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020 Aug;29(8):104943.

8. Kawano T, Sasaki T, Gon Y, Kitano T, Kanki H, Todo K, Shimamura M, Matsumura Y, Huang A, Hattori S, Mochizuki H. High neutrophil/lymphocyte ratio at cancer diagnosis predicts incidence of stroke in cancer patients. Brain Commun. 2021 Apr 9;3(2):fcab071.

メンバー紹介

佐々木勉：共同研究講座　教授
藤堂謙一：講師
岡崎周平：助教
権泰史：助教
村上泰隆：大学院生
池上剛史：大学院生
田中愛実：大学院生
島田勇毅：大学院生
桜井玲：大学院生
和田山智哉：大学院生
森山拓也：大学院生

最近の業績

  • Yan H, Kanki H, et al. MiRNA-132/212 regulates tight junction stabilization in blood-brain barrier after stroke. Cell Death Discov. 2021 Dec 8;7(1):380.
  • Ohara M, Yoshimoto T, Okazaki S, Gon Y, Todo K, Sasaki T, Takasugi J, Ohara N, Ihara M, Mochizuki H. RNF213 p.R4810K Variant Carriers with Intracranial Arterial Stenosis Have a Low Atherosclerotic Burden. J Atheroscler Thromb. 2021 Dec 25. doi: 10.5551/jat.63379.
  • Watanabe K, Okazaki S, Kitano T, Sugiyama S, Ohara M, Kanki H, Sasaki T, Sakaguchi M, Mochizuki H, Todo K. Stroke Severity and Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Atrial Fibrillation. Front Neurol. 2021 Jun 29;12:666491.
  • Todo K, Yoshimura S, Uchida K, Yamagami H, Sakai N, Kishima H, Mochizuki H, Ezura M, Okada Y, Kitagawa K, Kimura K, Sasaki M, Tanahashi N, Toyoda K, Furui E, Matsumaru Y, Minematsu K, Kitano T, Okazaki S, Sasaki T, Sakaguchi M, Takagaki M, Nishida T, Nakamura H, Morimoto T; RESCUE-Japan Registry 2 Investigators. Time-outcome relationship in acute large-vessel occlusion exists across all ages: subanalysis of RESCUE-Japan Registry 2. Sci Rep. 2021 Jun 17;11(1):12782.
  • Kitano T, Hori Y, Okazaki S, Shimada Y, Iwamoto T, Kanki H, Sugiyama S, Sasaki T, Nakamura H, Oyama N, Hoshi T, Beck G, Takai H, Matsubara S, Mizuno H, Nishimura H, Tamaki R, Iida J, Iba J, Uno M, Kishima H, Fushimi H, Hattori S, Murayama S, Morii E, Sakaguchi M, Yagita Y, Shimazu T, Mochizuki H, Todo K. An Older Thrombus Delays Reperfusion after Mechanical Thrombectomy for Ischemic Stroke. Thromb Haemost. 2021 Jun 2. doi: 10.1055/a-1522-4507.
  • Kawano T, Sasaki T, Gon Y, Kitano T, Kanki H, Todo K, Shimamura M, Matsumura Y, Huang A, Hattori S, Mochizuki H. High neutrophil/lymphocyte ratio at cancer diagnosis predicts incidence of stroke in cancer patients. Brain Commun. 2021 Apr 9;3(2):fcab071. doi: 10.1093/braincomms/fcab071.
  • Kanki H, Sasaki T, Matsumura S, Kawano T, Todo K, Okazaki S, Nishiyama K, Takemori H, Mochizuki H. CREB Coactivator CRTC2 Plays a Crucial Role in Endothelial Function. J Neurosci. 2020 Dec 2;40(49):9533-9546.
  • Kitano T, Sakaguchi M, Yamagami H, Ishikawa T, Ishibashi-Ueda H, Tanaka K, Okazaki S, Sasaki T, Kadono Y, Takagaki M, Nishida T, Nakamura H, Yanase M, Fukushima N, Shiozawa M, Toyoda K, Takahashi JC, Funatsu T, Ryu B, Yoshioka D, Toda K, Murayama S, Kawamata T, Kishima H, Sawa Y, Mochizuki H, Todo K. Mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke patients with left ventricular assist device. J Neurol Sci. 2020 Nov 15;418:117142.
  • Kimura Y, Miwa K, Takasugi J, Oyama N, Todo K, Sakaguchi M, Mochizuki H, Sasaki T. Total small vessel disease score and functional outcomes following acute intracerebral hemorrhage. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020 Aug;29(8):105001.
  • Gon Y, Kabata D, Kawano T, Kanki H, Todo K, Sasaki T, Shintani A, Mochizuki H. Hematological Abnormalities and Malnutrition Mediate Pathway between Cancer and Outcomes in Ischemic Stroke Patients. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2020 Aug;29(8):104943.
  • Kitano T, Sasaki T, Gon Y, Todo K, Okazaki S, Kitamura T, Kitamura Y, Sakaguchi M, Sobue T, Matsumura Y, Hattori S, Mochizuki H. The Effect of Chemotherapy on Stroke Risk in Cancer Patients. Thromb Haemost. 2020 Apr;120(4):714-723.
  • Kitano T, Todo K, Yoshimura S, Uchida K, Yamagami H, Sakai N, Sakaguchi M, Nakamura H, Kishima H, Mochizuki H, Ezura M, Okada Y, Kitagawa K, Kimura K, Sasaki M, Tanahashi N, Toyoda K, Furui E, Matsumaru Y, Minematsu K, Morimoto T. Futile complete recanalization: patients characteristics and its time course. Sci Rep. 2020 Mar 18;10(1):4973.
  • Todo K, Iwata T, Doijiri R, Yamagami H, Morimoto M, Hashimoto T, Sonoda K, Yamazaki H, Junpei K, Okazaki S, Sasaki T, Mochizuki H. Frequent Premature Atrial Contractions in Cryptogenic Stroke Predict Atrial Fibrillation Detection with Insertable Cardiac Monitoring. Cerebrovasc Dis. 2020 Feb 5:1-7.
  • Okazaki S, Yamamoto H, Foster LD, Fukuda-Doi M, Koga M, Ihara M, Toyoda K, Palesch YY, Qureshi AI. Late Neurological Deterioration after Acute Intracerebral Hemorrhage: A post hoc Analysis of the ATACH-2 Trial. Cerebrovasc Dis. 2020 Feb 11:1-6.
  • Murase S, Okazaki S, Yoshioka D, Watanabe K, Gon Y, Todo K, Sasaki T, Sakaguchi M, Misumi Y, Toda K, Sawa Y, Mochizuki H. Abnormalities of brain imaging in patients after left ventricular assist device support following explantation. J Heart Lung Transplant. 2019 Nov 29.
  • Todo K, Sakai N, Imamura H, Yamagami H, Adachi H, Kono T, Kobayashi J, Yamamoto S, Morimoto T, Tani S, Kawamoto M, Sakaguchi M, Ueno Y, Kunieda T, Narumi O, Sakai C, Ishii A, Hoshi T, Koyanagi M, Mineharu Y, Ishikawa T, Kuramoto Y, Sato S, Ohara N, Arimura K, Nakamura H, Nishida T, Gon Y, Fujinaka T, Yoshiya K, Kishima H, Mochizuki H, Kohara N; KCGH-CSC Registry Investigators. Successful Reperfusion with Endovascular Therapy Has Beneficial Effects on Long-Term Outcome Beyond 90 Days. Cerebrovasc Dis. 2019 Apr 9:1-8.
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  • Takeuchi M, Miwa K, Tanaka M, Zhou Y, Todo K, Sasaki T, Sakaguchi M, Kitagawa K, Mochizuki H. A 9-Year Longitudinal Study of Basilar Artery Diameter. J Am Heart Assoc. 2019 Mar 5;8(5):e011154.
  • Takasugi J, Miwa K, Watanabe Y, Okazaki S, Todo K, Sasaki T, Sakaguchi M, Mochizuki H. Cortical Cerebral Microinfarcts on 3T Magnetic Resonance Imaging in Patients With Carotid Artery Stenosis. Stroke. 2019 Mar;50(3):639-644.
  • Kanki H, Sasaki T, Matsumura S, Yokawa S, Yukami T, Shimamura M, Sakaguchi M, Furuno T, Suzuki T, Mochizuki H. β-arrestin-2 in PAR-1-biased signaling has a crucial role in endothelial function via PDGF-β in stroke. Cell Death Dis. 2019 Feb 4;10(2):100.
  • Okazaki S, Morimoto T, Kamatani Y, Kamimura T, Kobayashi H, Harada K, Tomita T, Higashiyama A, Takahashi JC, Nakagawara J, Koga M, Toyoda K, Washida K, Saito S, Takahashi A, Hirata M, Matsuda K, Mochizuki H, Chong M, Par? G, O'Donnell M, Ago T, Hata J, Ninomiya T, Dichgans M, Debette S, Kubo M, Koizumi A, Ihara M. Moyamoya Disease Susceptibility Variant RNF213 p.R4810K Increases the Risk of Ischemic Stroke Attributable to Large-Artery Atherosclerosis. Circulation. 2019 Jan 8;139(2):295-298.
  • Kawano T, Shimamura M, Nakagami H, Iso T, Koriyama H, Takeda S, Baba K, Sasaki T, Sakaguchi M, Morishita R, Mochizuki H. Therapeutic Vaccine Against S100A9 (S100 Calcium-Binding Protein A9) Inhibits Thrombosis Without Increasing the Risk of Bleeding in Ischemic Stroke in Mice. Hypertension. 2018 Dec;72(6):1355-1364.
  • Hirata Y, Sasaki T, Kanki H, Choong CJ, Nishiyama K, Kubo G, Hotei A, Taniguchi M, Mochizuki H, Uesato S. New 5-Aryl-Substituted 2-Aminobenzamide-Type HDAC Inhibitors with a Diketopiperazine Group and Their Ameliorating Effects on Ischemia-Induced Neuronal Cell Death. Sci Rep. 2018 Jan 23;8(1):1400.
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  • Murase S, Gon Y, Watanabe A, Todo K, Kohara N, Mochizuki H, Sakaguchi M. Isolated cortical vasogenic edema and hyperintense vessel signs may be early features of reversible cerebral vasoconstriction syndrome: Case reports. Cephalalgia. 2018 May;38(6):1207-1210.
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  • Matsumoto M, Sakaguchi M, Okazaki S, Furukado S, Tagaya M, Etani H, Shimazu T, Yoshimine T, Mochizuki H, Kitagawa K. Relationship between plasma (D)-dimer level and cerebral infarction volume in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Cerebrovasc Dis. 2013;35(1):64-72.
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