神経病理グループ

神経病理グループは、剖検ならびに生検検体の病理学的診断を行うことにより臨床へ貢献することを第一の使命としております。加えて当グループでは患者さんの病理検体や実験動物の組織を用いることにより、神経筋難病の原因解明や治療法開発に向けた基礎研究も同時に行っております。

大阪大学での生検筋・末梢神経や剖検脳の病理診断は、1983年からスタートされた歴史のあるものです。その後、阪大病院のみならず関連病院からの依頼を受けて標本を作製するようになり、先輩諸先生方のただならぬ努力もあって、ピーク時には年間あたり100件を超える筋・末梢神経組織、およそ20件の剖検脳の病理診断を行っておりました。しばらく規模を縮小しておりましたが、2020年4月より村山繁雄先生が大阪大学大学院連合小児発達学研究科（神経内科併任）に着任されたことを機に、病理グループのさらなる拡充を目指しております。

特に、日本ブレインバンクネットワーク大阪拠点を阪大精神医学教室や大阪刀根山医療センターと共同で構築すべく、開頭剖検の生前同意システムや他院死亡例の持ち込み剖検システムの導入を行っています。

別宮豪一

研究紹介

パーキンソン病の治療研究における大きな問題点の1つは、優れた霊長類モデルがないことです。古くからパーキンソン病モデル動物として確立されているげっ歯類モデルでは、重症度の指標として薬剤反応性の回旋運動を用いますが、実際の患者さんの症状にそのまま当てはまるものではなく、寡動・振戦・筋強剛といった特徴的な神経学的所見の評価はできません。また、発症早期の微細な変化を捉えることが困難です。当教室では、げっ歯類（マウス）で変異α-synucleinフィブリルを用いた進行性PDモデルを既に開発しております（馬場先生、早川先生）が、同様の手法でマーモセットの黒質にα-synucleinフィブリルを注入することにより、患者さんの発症起点と同じモデル動物の作成を試みています。評価のための動作解析装置や筋強剛測定装置も開発しており、共同研究先の遺伝子組み換えマーモセットの評価などに使用しています。今後は行動学検査や画像検査のほか、生化学的、病理学的な解析を行い、治療薬の効果を判定するシステムを作成することで、疾患修飾薬などの新規薬剤の臨床応用が推進されることが期待されます。

別宮は2019年3月まで米国（Yerkes National Primate Research Center,，Emory University）で霊長類（アカゲザル、カニクイザル）やげっ歯類（ラット）のパーキンソン病モデルを用い、慢性期における線条体の機能異常やこれに起因する不随意運動（L-Dopa誘発性ジスキネジア；LID）の病態解明や治療法の開発を目的とした研究を行っていました。LIDに関連する分子マーカーはいくつか同定されていますが、このなかで我々はΔFosBという転写因子に注目しています。ΔFosBを線条体に過剰発現させると、LIDが容易に誘発されます。加えて慢性期パーキンソン病に特徴的な線条体の電気生理学的異常を捉えることができました。現在は線条体におけるΔFosBの発現を抑制した場合に、線条体機能やLIDにどう影響するかを継続して調べており、将来的な治療法（遺伝子治療など）の開発につながることが期待されます。また我々は、線条体の機能異常に過剰なグルタミン酸シグナルが関与しているというデータを発表しており、線条体におけるグルタミン酸受容体の発現を抑制したときに、線条体の機能やLIDの発現にどのような変化が見られるかも解析中です。

メンバー紹介

村山　繁雄　特任教授
大阪大学大学院連合小児発達学研究科附属　子どものこころの分子統御機構研究センター
ブレインバンク・バイオリソース部門
別宮　豪一　（平成14年卒）助教
山下　里佳　（平成25年卒）大学院生
米延　友希　（平成25年卒）大学院生
山寺みさき (大阪刀根山医療センター) 客員研究員
三谷　智樹　（理化学研究所生命機能科学研究センター）招聘教員

最近の業績

臨床研究

Mitani TT, Beck G, Kido K, Yamashita R, Yonenobu Y, Ogawa T, Saeki C, Okuno T, Nagano S, Morii E, Hasegawa M, Saito Y, Murayama S, Mochizuki H. Amyotrophic lateral sclerosis with speech apraxia, predominant upper motor neuron signs, and prominent iron accumulation in the frontal operculum and precentral gyrus. Neuropathology in press
Beck G, Hori Y, Hayashi Y, Morii E, Takehara T, Mochizuki H. Detection of Phosphorylated Alpha-Synuclein in the Muscularis Propria of the Gastrointestinal Tract Is a Sensitive Predictor for Parkinson's Disease. Parkinson Dis (2020) doi: 10.1155/2020/4687530
Yamashita R, Shimizu M, Baba K, Beck G, Kinoshita M, Okuno T, Higuchi O, Mochizuki H. Anti-MuSK positive myasthenia gravis with anti-Lrp4 and anti-titin antibodies. Intern Med (2020) doi: 10.2169/internalmedicine.4957-20.
Beck G, Hirozawa D, Honma K, Baba K, Sumi H, Morii E, Murayama S, Mochizuki H. Adult-onset biotinidase deficiency induces acutely progressing leukoencephalopathy. Neurol Clin Pract (2020) doi: https://doi.org/10.1212/CPJ.0000000000000862
Beck G, Yamashita R, Saeki C, Ogawa T, Shimizu M, Mochizuki H. C1-inhibitor Deficiency Induces Myositis-like Symptoms Via the Deposition of the Membrane Attack Complex in the Muscle. Intern Med (2020) doi: 10.2169/internalmedicine.4601-20.
Hideshima M, Beck G, Yamadera M, Motoyama Y, Ikenaka K, Kakuda K, Tsuda H, Nagano S, Fujimura H, Morii E, Murayama S, Mochizuki H. A clinicopathological study of ALS with L126S mutation in the SOD1 gene presenting with isolated inferior olivary hypertrophy. Neuropathology (2020) 40:191-195
Zhu W, Eto M, Mitsuhashi S, Takata K, Beck G, Sumi-Akamaru H, Mochizuki H, Sakoda S, Takahashi MP, Nishino I. GNE myopathy caused by a synonymous mutation leading to aberrant mRNA splicing. Neuromuscul Disord (2018) 28:154-157
Uehara T, Beck G, Baba K, Mihara M, Okuno T, Sumi H, Nakatsuji Y, Mochizuki H. Tumefactive brain lesion with rapid cavity formation associated with anti-aquaporin-4 antibody. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm (2016) 3:e230
Sumikura H, Takao M, Hatsuta H, Ito S, Nakano Y, Uchino A, Nogami A, Saito Y, Mochizuki H, Murayama S. Distribution of α-synuclein in the spinal cord and dorsal root ganglia in an autopsy cohort of elderly persons. Acta Neuropathol Commun (2015) 3: 57
Yamadera M, Fujimura H, Inoue K, Toyooka K, Mori C, Hirano H, Sakoda S. Microvascular disturbance with decreased pericyte coverage is prominent in the ventral horn of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener (2015) 16:393-401

基礎研究

Beck G, Zhang J, Fong K, Mochizuki H, Maral Mouradian M, Papa SM. Striatal ΔFosB gene suppression inhibits the development of abnormal involuntary movements induced by L-Dopa in rats. Gene Ther (2021) doi: 10.1038/s41434-021-00249-7.
Dyavar SR, Potts LF, Beck G, Shetty BLD, Lawson B, Podany AT, Fletcher CV, Amara RR, Papa SM. Transcriptomic approach predicts a major role for transforming growth factor beta type 1 pathway in L-Dopa-induced dyskinesia in parkinsonian rats. Genes, Brain & Behavior (2020) doi: 10.1111/gbb.12690
Beck G, Singh A, Zhang J, Potts LF, Woo JM, Park ES, Mochizuki H, Mouradian MM, Papa SM. Role of striatal ΔFosB in l-Dopa-induced dyskinesias of parkinsonian nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A. (2019) 116:18664-18672
Beck G, Maehara S, Chang PL, Papa SM. A Selective Phosphodiesterase 10A Inhibitor Reduces L-Dopa-Induced Dyskinesias in Parkinsonian Monkeys. Mov Disord (2018) 33:805-814
de Iure A, Napolitano F, Beck G, Quiroga Varela A, Durante V, Sciaccaluga M, Mazzocchetti P, Megaro A, Tantucci M, Cardinale A, Punzo D, Mancini A, Costa C, Ghiglieri V, Tozzi A, Picconi B, Papa SM, Usiello A, Calabresi P Striatal spreading depolarization: Possible implication in levodopa-induced dyskinetic-like behavior. Mov Disord (2019) doi:10.1002/mds.27632
Singh A, Jenkins MA, Burke KJ Jr, Beck G, Jenkins A, Scimemi A, Traynelis SF, Papa SM. Glutamatergic Tuning of Hyperactive Striatal Projection Neurons Controls the Motor Response to Dopamine Replacement in Parkinsonian Primates. Cell Rep (2018) 22:941-952
Beck G, Singh A, Papa SM. Dysregulation of striatal projection neurons in Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna) (2018) 125:449-460
Sumi-Akamaru H, Beck G, Shinzawa K, Kato S, Riku Y, Yoshida M, Fujimura H, Tsujimoto Y, Sakoda S, Mochizuki H. High expression of α-synuclein in damaged mitochondria with PLA2G6 dysfunction. Acta Neuropathol Commun (2016) 4: 27
Beck G, Shinzawa K, Hayakawa H, Baba K, Sumi-Akamaru H, Tsujimoto Y, Mochizuki H. Progressive Axonal Degeneration of Nigrostriatal Dopaminergic Neurons in Calcium-Independent Phospholipase A2β Knockout Mice. PLoS One (2016) 11:e0153789
Beck G, Shinzawa K, Hayakawa H, Baba K, Yasuda T, Sumi-Akamaru H, Tsujimoto Y, Mochizuki H. Deficiency of Calcium-Independent Phospholipase A2 Beta Induces Brain Iron Accumulation through Upregulation of Divalent Metal Transporter 1. PLoS One (2015) 10:e0141629
Beck G, Sugiura Y, Shinzawa K, Kato S, Setou M, Tsujimoto Y, Sakoda S, Sumi-Akamaru H.　Neuroaxonal dystrophy in calcium-independent phospholipase A2β deficiency results from insufficient remodeling and degeneration of mitochondrial and presynaptic membranes. J Neurosci (2011) 31:11411-11420