神経変性グループ

パーキンソン病やアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症といった加齢性の神経疾患は高齢化社会の到来とともに患者数が増加の一途を辿っており、その診断法、治療法を確立することが大きな社会的要請となっています。

私たちの研究グループでは主にパーキンソン病と筋萎縮性側索硬化症に焦点を当てて、患者さんの血液・髄液を用いた簡便で精度の高い診断法の開発や、細胞モデル・動物モデルを用いた発症や症状進行要因の解明、新たな治療法の開発を行っています。これらの研究を有機的に組み合わせることにより、患者さんの早期診断とより効果の高い治療を実施できる体制づくりを目指しています。

研究紹介

パーキンソン病を中心とした神経変性疾患の多くは神経細胞内の特定の蛋白質の異常集積がおこり緩徐に神経細胞死を招くと考えられており、それぞれの疾患について原因と考えられる蛋白質が多数報告されています。我々はパーキンソン病の原因遺伝子の一つであるα-synuclein、parkinに着目し蛋白質の品質管理という観点から研究を進めています。

まず、蛋白質レベルではα-synucleinが単量体から線維形成、凝集体形成へと発展していく機序を解明するべく物理化学的観点から研究を行っています。大型放射光施設SPring-8においては、翻訳後修飾されたα-synucleinに対する小角散乱実験（BL40B2）やパーキンソン病患者剖検脳のレビー小体に対するX線回折（BL40XU）および顕微赤外分光（BL43IR)による構造解析を行っており，原子力研究開発機構との共同研究では大強度陽子加速器施設J-PARCにおいて中性子散乱実験による線維形成における構造変化やタンパクの揺らぎの解析も行っています。また、大阪大学蛋白質研究所構造形成研究室との共同研究では、 同研究室で開発された交差型超音波発生装置とマイクロプレートリーダーを一体化した全自動蛋白質凝集検出装置「HANABI」(HANdaiAmyloid Burst Inducer)を用いて、α-synucleinの凝集機序の解明やパーキンソン病の早期診断技術の開発を行っています。

細胞レベルではα-synucleinと環境要因である酸化ストレスによって発生する細胞内小器官の機能異常との関連に関して研究を行っています。また、パーキンソン病の神経細胞死に関しても炎症反応の関与が示唆されており、我々のグループでは神経細胞だけではなくグリア細胞を含めた免疫機序が関与している事を見出しています。更に、これら細胞死を制御する候補物質を選定し、その神経保護効果を確認しています。

動物レベルではα-synucleinの凝集体のシードとなる線維核をマウスに投与し生体内での凝集体形成、その病変の拡散過程を画像診断学的手法および病理学的手法を用いて解析しています。また、これまでにウイルスベクターを用いて家族性パーキンソン病の原因遺伝子の１つであるパーキン遺伝子を黒質に導入すると、パーキンソン病の黒質の神経細胞死が抑制できることを示してきました。今後はより人間に近い霊長類を用いてその安全性および有用性を確認していく予定です。

我々は臨床医学講座の基礎研究グループとして常に研究成果の患者さんへの還元を意識して研究を進めていきます。

出身の大学、学部、診療科を問わず我々と共に活動できる仲間を募集しています。興味を持たれた方はいつでもご連絡下さい。

メンバー紹介

最近の業績

• Nagano S, Jinno J, Abdelhamid RF, Jin Y, Shibata M, Watanabe S, Hirokawa S, Nishizawa M, Sakimura K, Onodera O, Okada H, Okada T, Saito Y, Takahashi-Fujigasaki J, Murayama S, Wakatsuki S, Mochizuki H, Araki T. TDP-43 transports ribosomal protein mRNA to regulate axonal local translation in neuronal axons. Acta Neuropathol. 2020 Aug 16;
• Araki K, Yagi N, Aoyama K, Choong CJ, Hayakawa H, Fujimura H, Nagai Y, Goto Y, Mochizuki H. Parkinson's disease is a type of amyloidosis featuring accumulation of amyloid fibrils of α-synuclein. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Sep 3;116(36):17963-17969. doi: 10.1073/pnas.1906124116. Epub 2019 Aug 19.
• Kakuda K, Ikenaka K, Araki K, So M, Aguirre C, Kajiyama Y, Konaka K, Noi K, Baba K, Tsuda H, Nagano S, Ohmichi T, Nagai Y, Tokuda T, El-Agnaf M.A. O, Ogi H, Goto Y, Mochizuki H. Ultrasonication-based rapid amplification of α-synuclein aggregates in cerebrospinal fluid. Scientific Reports 2019; 9, 6001
• Yabumoto T, Yoshida F, Miyauchi H, Baba K, Tsuda H, Ikenaka K, Hayakawa H, Koyabu N, Hamanaka H, Papa SM, Hirata M, Mochizuki H. MarmoDetector: A novel 3D automated system for the quantitative assessment of marmoset behavior. Journal of Neuroscience Methods. 2019; 322: 23-33.
• Kimura Y, Shofuda T, Higuchi Y, Nagamori I, Oda M, Nakamori M, Onodera M, Kanematsu D, Yamamoto A, Katsuma A, Suemizu H, Nakano T, Kanemura Y, Mochizuki H. Human Genomic Safe Harbors and the Suicide Gene-Based Safeguard System for iPSC-Based Cell Therapy. Stem Cells Translational Medicine. 2019: 19.
• Ikenaka K, Atsuta N, Maeda Y, Hotta Y, Nakamura R, Kawai K, Yokoi D, Hirakawa A, Taniguchi A, Morita M, Mizoguchi K, Mochizuki H, Kimura K, Katsuno M, Sobue G. Increase of arginine dimethylation correlates with the progression and prognosis of ALS. Neurology. 2019; 92: e1868-e1877.
• Nakamura S, Oba M, Suzuki M, Takahashi A, Yamamuro T, Fujiwara M, Ikenaka K, Minami S, Tabata N, Yamamoto K, Kubo S, Tokumura A, Akamatsu K, Miyazaki Y, Kawabata T, Hamasaki M, Fukui K, Sango K, Watanabe Y, Takabatake Y, Kitajima TS, Okada Y, Mochizuki H, Isaka Y, Antebi A, Yoshimori T. Suppression of autophagic activity by Rubicon is a signature of aging. Nature Communication. 2019; 10: 847.
• Shimamura M, Shinzaki S, Ikenaka K, Konaka K, Hirozawa D, Ishikura T, Hideshima M, Nakano T, Kitano T, Takehara T, Mochizuki H. Analysis of PEG-J associated complications in 14 adult patients treated with levodopa-carbidopa intestinal gel. Rinsho Shinkeigaku. 2019; 59: 153-156
• Araki K, Sugawara K, Hayakawa EH, Ubukawa K, Kobayashi I, Wakui H, Takahashi N, Sawada K, Mochizuki H, Nunomura W. The localization of α-synuclein in the process of differentiation of human erythroid cells. Int J Hematol. 2018 Aug;108(2):130-138. doi: 10.1007/s12185-018-2457-8. Epub 2018 Apr 24.
• Uenaka T, Satake W, Cha PC, Hayakawa H, Baba K, Jiang S, Kobayashi K, Kanagawa M, Okada Y, Mochizuki H, Toda T. In silico drug screening by using genome-wide association study data repurposed dabrafenib, an anti-melanoma drug, for Parkinson's disease. Human Molecular Genetics. 2018; 27: 3974-3985
• Shiotani H, Miyata M, Itoh Y, Wang S, Kaito A, Mizoguchi A, Yamasaki M, Watanabe M, Mandai K, Mochizuki H, Takai Y. Localization of nectin-2α at the boundary between the adjacent somata of the clustered cholinergic neurons and its regulatory role in the subcellular localization of the voltage-gated A-type K+ channel Kv4.2 in the medial habenula. The Journal of Comparative Neurology. 2018; 526: 1527-1549.
• Mochizuki H, Choong CJ, Masliah E. A refined concept: α-synuclein dysregulation disease. Neurochemistry International. 2018; 119: 84-96.
• Choong CJ, Mochizuki H. Inappropriate trafficking of damaged mitochondria in Parkinson's disease. Stem Cell Investigation. 2017; 4: 17.
• Araki K, Yagi N, Nakatani R, Sekiguchi H, So M, Yagi H, Ohta N, Nagai Y, Goto Y, Mochizuki H. A small-angle X-ray scattering study of alpha-synuclein from human red blood cells. Sci Rep. 2016 Jul 29;6:30473. doi: 10.1038/srep30473.
• Fujiwara S, Araki K, Matsuo T, Yagi H, Yamada T, Shibata K, Mochizuki H. Dynamical Behavior of Human α-Synuclein Studied by Quasielastic Neutron Scattering. PLoS One. 2016 Apr 20;11(4):e0151447. doi: 10.1371/journal.pone.0151447. eCollection 2016.
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• Ohta E, Nihira T, Uchino A, Imaizumi Y, Okada Y, Akamatsu W, Takahashi K, Hayakawa H, Nagai M, Ohyama M, Ryo M, Ogino M, Murayama S, Takashima A, Nishiyama K, Mizuno Y, Mochizuki H, Obata F, Okano H. I2020T mutant LRRK2 iPSC-derived neurons in the Sagamihara family exhibit increased Tau phosphorylation through the AKT/GSK-3β signaling pathway. Human Molecular Genetics 2015; 24: 4879-4900
• Kimura Y, Oda M, Nakatani T, Sekita Y, Monfort A, Wutz A, Mochizuki H, Nakano T. CRISPR/Cas9-mediated reporter knock-in in mouse haploid embryonic stem cells. Scientific Reports 2015; 5, 10710
• Nakatani R, Nakamori M, Fujimura H, Mochizuki H, Takahashi MP. Large expansion of CTG?CAG repeats is exacerbated by MutSβ in human cells. Scientific Reports 2015; 5, 11020
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• Yoshida T, Mizuta I, Saito K, Kimura Y, Park K, Ito Y, Haji S, Nakagawa M, and Mizuno T. Characteristic abnormal signals in medulla oblongata -"eye spot" sign: Four cases of elderly-onset Alexander disease. Neurology Clinical Practice 2015; 5: 259-262
• Kimura Y, Mihara M, Kawarai T, Kishima H, Sakai N, Takahashi MP and Mochizuki H. Efficacy of deep brain stimulation in an adolescent patient with DYT11 myoclonus-dystonia. Neurology and Clinical Neuroscience 2014; 2: 57-59
• Hayakawa H, Nagai M, Kawanami A, Nakata Y, Nihira T, Ogino M, Takada M, Saido T, Takano J, Saegusa M, Mikami T, Hamada J, Nishiyama K, Mochizuki H, Mizuno Y. Loss of DARPP-32 and calbindin in multiple system atrophy. J Neural Transm. 2013 May 29.
• Uchida A, Sasaguri H, Kimura N, Tajiri M, Ohkubo T, Ono F, Sakaue F, Kanai K, Hirai T, Sano T, Shibuya K, Kobayashi M, Yamamoto M, Yokota S, Kubodera T, Tomori M, Sakaki K, Enomoto M, Hirai Y, Kumagai J, Yasutomi Y, Mochizuki H, Kuwabara S, Uchihara T, Mizusawa H, Yokota T. Non-human primate model of amyotrophic lateral sclerosis with cytoplasmic mislocalization of TDP-43. Brain. 2012 Mar;135(Pt 3):833-46.
• Yasuda T, Hayakawa H, Nihira T, Ren Y-R, Nakata Y, Nagai M, Hattori N, Miyake K, Takada M, Shimada T, Mizuno Y, Mochizuki H, Parkin-mediated dopaminergic neuroprotection in an MPTP-minipump mouse model of Parkinson's disease. J Neuropathol Exp Neurol. 2011 Aug;70(8):686-97.
• Nihira T, Yasuda T, Hirai Y, Shimada T, Mizuno Y, Mochizuki H. Adeno-associated viral vector-mediated gene transduction in mesencephalic slice culture. J Neurosci Methods. 2011 Sep 30;201(1):55-60.
• Muramatsu R, Kubo T, Mori M, Nakamura Y, Fujita Y, Akutsu T, Okuno T, Taniguchi J, Kumanogoh A, Yoshida M, Mochizuki H, Kuwabara S, Yamashita T, RGMa modulates T cell　responses and is involved in autoimmune encephalomyelitis. Nat Med. 2011 Apr;17(4):488-94.
• Murata K, Imai M, Nakanishi N, Watanabe D, Pastan I, Kobayashi K, Nihira T, Mochizuki H, Yamada S, Mori K, Yamaguchi M: Compensation of depleted neuronal subsets by new neurons in a local area of the adult olfactory bulb.　J Neurosci . 2011 Jul 20;31(29):10540-57.
• Namba T, Mochizuki H, Suzuki R, Onodera M, Yamaguchi M, Namiki H, Shioda S, Seki T. Time-lapse imaging reveals symmetric neurogenic cell division of GFAP-expressing progenitors for expansion of postnatal dentate granule neurons. PLoS One. 2011;6(9):e25303. Epub 2011 Sep 23.
• Ono K, Mochizuki H, Ikeda T, Nihira T, Takasaki JI, Teplow DB, Yamada M. Effect of melatonin on α-synuclein self-assembly and cytotoxicity. Neurobiol Aging. 2011 Nov 23. [Epub ahead of print]