奥野陽亮、下村伊一郎 ≪内分泌・代謝内科学≫ 副腎腫瘍の発症機構を解明～手術以外の治療法として新規薬剤開発に期待～

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2022年7月21日
掲載誌 JCI Insight

研究成果のポイント

副腎腫瘍の一部は、がん抑制遺伝子であるARMC5の変異により発症することが知られているが、その分子機能は未知であった
本研究では、ARMC5の分子機構を解明し、ARMC5の変異がコレステロール合成を誘導することにより副腎腫瘍を発症することを明らかにした
コレステロール合成経路を標的とした、副腎腫瘍の新規薬剤の開発が期待される

概要

大阪大学大学院医学系研究科の奥野陽亮助教、下村伊一郎教授（内分泌・代謝内科学）らの研究グループは、がん抑制遺伝子であるARMC5による副腎腫瘍の一種である両側大結節性副腎皮質過形成(BMAH)^※1の発症機構を明らかにしました。

これまで、BMAHはARMC5の遺伝子異常が原因であることが知られていました。ARMC5は、がん抑制遺伝子として知られていますが、その詳細な分子メカニズムは不明であり、どの様にARMC5が副腎腫瘍を発症させるかは解明されていませんでした。

今回、研究グループは、ARMC5が脂質代謝を制御する転写因子SREBP^※2と結合して、SREBPを分解することを見出しました。SREBPは、細胞内のコレステロールが低下すると核へ移行し、コレステロールの合成遺伝子や脂質合成遺伝子の発現を誘導します。ARMC5は、SREBPに結合し、分解を促進することでSREBPの活性を制御し、コレステロールの維持をしていることが示唆されます。また、ARMC5が欠損すると、SREBPの量が増加し、コレステロール合成が誘導されることも明らかにしました。すなわち、ARMC5の変異によりコレステロール合成が誘導され、細胞増殖が刺激されることにより副腎腫瘍が発症することがわかりました（図１）。これまで手術以外に治療方法が無かったBMAHに対する新規薬剤の開発が期待されます。

研究の背景

これまで、ARMC5遺伝子の変異により、副腎腫瘍の一種である両側大結節性副腎皮質過形成(BMAH)が発症することが知られていました。しかし、ARMC5の機能は未知であり、何故、ARMC5の変異により副腎腫瘍が発症するかは分かっていませんでした。

研究の内容

研究グループでは、生化学的精製という分子生物学的手法により、ARMC5がSREBPと結合することを明らかにしました。さらに、ARMC5がたんぱく質のユビキチン化^※3を担う酵素であるCUL3と結合し、SREBPをユビキチン化して分解することを解明しました（図2）。また、ARMC5に変異が生じると、SREBPの量が増加し、ターゲット遺伝子であるコレステロール関連遺伝子の発現が高くなっていることが分かりました。コレステロール合成が促進されることで、細胞増殖が誘導され、腫瘍を発症することを明らかにしました。

図2. ARMC５はSREBPと結合し、さらに、CUL3と結合することでSREBPを分解するクリックで拡大表示します

本研究が社会に与える影響（本研究成果の意義）

これまで、BMAHは、手術以外の治療法がありませんでしたが、本研究成果により、細胞内コレステロールを抑制することにより、内科的に治療できる可能性が期待されます。

研究者のコメント

<奥野陽亮特任講師のコメント>
本研究は、もともとは脂肪細胞におけるSREBPの研究から始まったもので、副腎腫瘍に焦点を当てた研究ではありませんでした。しかし、研究を進めていくうちに、ARMC5がSREBPを分解すること、その機能が副腎において重要な働きをすることが次々と明らかになり、予想外の方向に進む研究の面白さを実感しました。